Giorgio Baroldi
M.D. Ph.d. Professor Emeritus of Pathological Anatomy and Cardiovascular Pathology
Attività scientifica
La sua attività scientifica e' documentata da 269
lavori, per lo più in inglese in riviste estere, e 4 monografie (due
pubblicate negli Stati Uniti); 11 capitoli di trattati statunitensi
e 3 italiani.
Pur avendo studiato altri temi (tumore alveolare polmonare,
metastasi dei tumori cerebrali, istochimica dei lipidi, assorbimento
endoperitoneale di oro colloidale radioattivo studiato mediante
autoradiografia ecc.) la principale linea di ricerca e' stata, e
continua ad essere, la patogenesi della malattia coronarica (infarto
cardiaco e morte improvvisa coronarica), dell'aterosclerosi e della
necrosi miocardica studiata sistematicamente in diversi quadri di
patologia umana e con diversi modelli sperimentali.
Le ricerche svolte in diversi istituti italiani e stranieri -
Istituto di Anatomia e Istologia Patologica dell'Universita' di
Milano, Laboratorio di Fisiologia Clinica del CNR dell'Universita'
di Pisa, Armed Forces Institute of Pathology, Washington D.C. USA;
Texas Heart Institute, Houston, USA; Banting Institute of Pathology
University of Toronto Canada; Division of Cardiology, University of
Nebraska, USA; Dipartimento di Patologia, Università di S. Paulo,
Campus di Riberao Preto, Brasile - hanno finora portato ai seguenti
risultati (vedi lavori citati in bibliografia) , che si possono così
sintetizzare:
1 - Danno coronarico ostruttivo e circolo collaterale.
Mediante plastici del circolo coronarico si e' potuto per la prima
volta dimostrare tridimensionalmente e calbrare, l'esistenza nel
cuore normale di un esteso sistema anastomotico arterioso così da
poter concludere che ogni ramo intramurale e' connesso a quelli
adiacenti lungo tutto il suo decorso. Queste anastomosi o
collaterali aumentano considerevolmente di calibro e in lunghezza,
in presenza di stenosi gravi e tale aumento e' proporzionale al
numero di quest'ultime, indipendentemente dalla coesistenza o meno
di un infarto.
Questo ha portato a ricerche sistematiche per verificare il ruolo
patogenetico della trombosi e della stenosi coronarica.
1.1 - Trombosi coronarica
Il trombo coronarico sia occlusivo che murale, quando presente, e'
sempre localizzato in stenosi gravi ( > 70% del diametro luminale =
al 90% dell'area luminale), di lunghezza superiore ai 5 mm.,
concentriche ed ''ateromasiche'' (prevalenza del materiale
ateromasico sulla componente fibrosa) a ridotta attivita'
fibrinolitica, e con infiammazione linfo-plasmacellulare avente un
particolare tropismo per i nervi adiacenti alla tunica media. La
frequenza del trombo é inoltre direttamente proporzionale
all'estensione dell'infarto. Si e' concluso
che il trombo sia fenomeno ineffettivo in quanto localizzato in
stenosi gia' by-passate dal circolo collaterale compensatorio) e
probabilmente secondario all'aumento della resistenza periferica da
blocco della circolazione intramurale da compressione dei vasi
intramiocardici come dimostrato in un caso d'infarto nel quale é
stato possibile monitorizzare mediante cineangiografia l'evolversi
del fenomeno, prima, al suo insorgere e dopo tutti gli interventi
terapeutici d'emergenza.Unico caso riferito in letteratura.
1.2 - Stenosi grave aterosclerotica
Mediante studio sistematico del grado e numero di stenosi nei
diversi quadri della cardiopatia ischemica (infarto miocardico acuto
primo episodio o recidivante, morte improvvisa coronarica senza
precedenti di cardiopatia ischemica, anginosi cronici) e in
controlli (pazienti aterosclerotici con cuore normale e soggetti
sani morti per incidente) si e' documentata un'assenza di rapporto
diretto di causa-effetto fra questa malattia e il danno
aterosclerotico in base ai seguenti dati di fatto: a) la maggior
parte della popolazione con aterosclerosi coronarica grave
mono o plurivasale non presenta segni d'ischemia miocardica; b) al
primo episodio di quest'ultima il danno vasale può variare da gradi
non significativi a stenosi di uno o più vasi, venendo così meno un
suo punto critico oltre il quale si ha la malattia ischemica; c)
sempre al primo episodio il danno aterosclerotico dimostrabile e' un
danno cronico preestistente da lungo tempo senza manifestazioni di
malattia ischemica; d) nella maggior parte dei casi l'infarto
interessa solo una piccola parte dell'area vascolarizzata dal ramo
leso; e) l'estensione dell'area infartuale non e' correlata al
numero delle stenosi gravi presenti come dovrebbe essere qualora
queste ultime fossero causa d'ischemia.
Questi dati di fatto sono la documentazione indiretta che
l'incremento del circolo collaterale dimostrato post-mortem, ha una
reale funzione compensatoria adeguata; ed invitano ad ipotizzare
altri meccanismi patogenetici ischemizzanti nella genesi della
necrosi infartuale.
1.3 - Malattia dei piccoli vasi. (danno ostruttivo dei rami
coronarici intramurali).
In tutti i gruppi di cardiopatici ischemici studiati non e' mai
stato possibile evidenziare alterazioni delle arteriole intramurali
e del microcircolo da potersi ritenere responsabili della malattia.
Le alterazioni osservate o hanno presentato una frequenza identica a
quella esistente nei controlli (iperplasia obliterante intimale);
inoltre e, nonostante quanto ipotizzato in letteratura, non e' mai
stato possibile dimostrare emboli coronarici in genere ed emboli
colesterolici o fibrino-piastrinici in particolare. Quest'ultimo
dato parla contro all'ipotesi della rottura di placca prospettata
come evento frequente, responsabile dell'occlusione trombotica.
D'altro lato, lo studio di quadri patologici con grave alterazione
micro-vascolare (porpora trombotica trombocitopenica con sequestro
piastrinico e gravi stenosi subocclusive; anemia falciforme con
aggregazione eritrocitaria) non ha dimostrato segni clinici e
reperti patologici d'ischemia miocardica.
2 - Differenti tipi di danno miocardico in rapporto alla funzione
della fibra muscolare miocardica.
Lo studio sistematico del danno miocardico in diversi quadri
nosologici ha permesso di distinguere tre differenti tipi di danno
irreversibile miocardico caratterizzati da un patognomonico aspetto
morfo-funzionale e biochimico e quindi con differenti patogenesi:
a) rilassamento irreversibile (morte atonica o paralisi flaccida) o
necrosi infartuale; b) ipercontrazione da catecolamine o sostanze
catecolamino-simili (morte tetanica o da ipercontrazione
irreversibile); c) deficit progressivo della funzione di contrazione
(morte da insufficienza o necrosi da bassa gittata cardiaca).
Nell'ambito della cardiopatia ischemica e' possibile osservare
questi tre tipi di danno miocardico: a) nei casi con infarto acuto
nel miocardio sano attorno alla necrosi monofocale infartuale, nella
maggior parte dei pazienti e' dimostrabile un danno a microfocolai
spesso confluenti di tipo catecolaminico; e in circa la meta' dei
casi un danno da insufficienza nel miocardio subendocardico e
perivascolare preservato dalla necrosi infartuale; b) nella maggior
parte dei casi di morte improvvisa coronarica l'unico danno
dimostrabile e' quello da ipercontrazione ''catecolaminica''.
Questa differenziazione del danno miocardico e la loro possibile
coesistenza, invita a distinguere i momenti etiopatogenetici di ogni
quadro di cardiopatia ischemica e delle sue complicanze (aritmia
maligna/fibrillazione ventricolare in relazione a danno simpatico da
ipercontrazione; insufficienza congestizia/shock cardiogeno in
relazione al danno da bassa gittata). Da sottolineare che le
complicanze e la causa di morte sono da rapportare non tanto
all'ischemia quanto al dismetabolismo secondario (infarto) o
primitivo (morte improvvisa in assenza d'infarto) del miocardio non
ischemico.
2.1 - Danno miocardico da catecolamine.
Per verificare l'ipotesi della differenziazione del danno miocardico
visto in patologia umana si e' svolta una prima ricerca sperimentale
nel cane intesa a valutare qualitativamente (istologia ed
ultrastruttura), quantitativamente ed in termini di distribuzione
topografica il danno acuto a dosi crescenti di due catecolamine ad
azione farmacologica diversificata (isoproterenolo, noradrelina)
infuse per via endovenosa. In questo modello sperimentale si sono
potuti distinguere due tipi ben differenziati di danno da
ipercontrazione; uno limitato a relativamente pochi sarcomeri
adiacenti al disco intercalare, senza ressi miofibrillare (''paradiscal
lesion'') e uno con totale distruzione dell'apparato miofibrillare
ipercontratto della fibra muscolare, con formazione di
segmenti di sarcomeri ipercontratti ''coagulati'' (''holocytic o
pancellular lesion''). Si e' inoltre distinto il danno da taglio (''cutting
edge lesion'') conseguente a trauma da sezione di miocardio vivente
(es. biopsia cardiaca, cuore escisso al trapianto cardiaco), in
genere facilmente caratterizzabile rispetto alle altre lesioni per
aspetto e sede. In questo modello sperimentale non e' stato
possibile osservare aggregazione piastrinica o altre alterazioni
vasali; e si deve notare come lo stesso tipo di danno risultato
dose-dipendente, si ha sia associato ad ipotensione (isoproterenolo)
che ad ipertensione (noradrenalina) e come non si sia mai
evidenziato un danno di tipo infartuale. Questi dati convalidano il
concetto che il danno da catecolamine sia un danno primitivo della
membrana miocellulare da perossidazione con iperafflusso di Ca++ non
rimuovibile del complesso troponina-tropomiosina e susseguente stato
d'ipercontrazione; concetto peraltro confermato a) dai risultati
ottenuti in cuore isolato a flusso costante e con assenza di
piastrine e dalla fissazione della catecolamina marcata alla
membrana cellulare, b) dalla prevenzione con betabloccanti sia della
cardiotossicità catecolaminica sia in zona ischemica che non
ischemica e della associata fibrillazione ventricolare dopo
occlusione coronarica.
3 - Correlazione fra variabili ''fisiche'' e ''morfologiche della
placca aterosclerotica,.
Questa ricerca si é basata sulla valutazione qualitativa e
quantitativa delle variabili ''fisiche'' (grado e lunghezza della
stenosi, ispessimento in micron dell'intima e della media) e delle
variabili ''morfoligiche'' (accumulo di proteoglicani, ateroma,
vascolarizzazione ed emorragia intimale, calcificazione, infiltrati
linfocitari avventiziali ed intimali) e loro correlazione su 3640
sezioni coronariche di pazienti con i diversi quadri di cardiopatia
ischemica (infarto acuto, morte improvvisa coronarica senza o con
lievi prodromi sintomatologici, angina cronica) e di controlli sani
deceduti per accidente.
Oltre una precisazione del significato dei diversi parametri nella
patogenesi della placca aterosclerotica e delle sue complicanze, il
dato piu' interessante emerso da questo studio e' il concetto di
placca ''attiva'' o ''inattiva'' rispetto all'infiltrazione
linfocitaria avventiziale e medio-intimale, dimostratasi piu'
frequente ed estesa nei cardiopatici ischemici rispetto ai
controlli.
Una tale infiltrazione - possibile risposta autoimmunitaria ai
fenomeni degenerativi aterosclerotici - per la sua localizzazione,
specie attorno ai nervi perivasali, potrebbe costituire il momento
scatenante (vuoi per irritazione nervosa o per la formazione di
sostanze vasoattive) uno spasmo del vaso, specie nel tratto distale
alla stenosi, ovvero un danno miocardico ''regionale'' da
iperstimolazione simpatica. La variabilità del fenomeno
infiammatorio cronico, gli eventuali rapporti con lo stress od
altri fattori di rischio potrebbero dare ragione della variabilità
clinica della cardiopatia ischemica e del suo rapporto con
l'aterosclerosi, non tanto su base ischemica da stenosi, quanto da
squilibri del traffico nervoso alla tunica media e al miocardio.
Incentrati sui precedenti risultati, i seguenti programmi di
ricerca, in corso o da iniziare, sono volti ad approfondire le
tematiche prima esposte per una sempre migliore compresione dell'etiopatogenesi
della malattia ischemica e di quanto oggi si tende a definire con
questo termine.
3.1 - Differenzazione fra placca aterosclerotica "mioiperplastica" e
"ipercolesterolemica". La prima inizia con un iperplasia nodulare
delle miocellule lisce e successiva trasformazione fibrosa con
susseguente accumulo sottostante di proteoglicani prima e poi di
materiale lipoproteico-colesterolo e/o sali di calcio. E' questa
l'evoluzione della placca aterosclerotica quale si osserva nella
maggior parte della popolazione aterosclerotica, sia sana o
con malattie non cardiache o cardiache,malattia coronarica inclusa.
La placca "ipercolesterolemica" che inizia con deposizione
sottoendoteliale lipoproteica e reazione macrofagica é
la lesione tipica da dieta ipercolesterolica sperimentale in animali
che non soffrono di aterosclerosi e osservabile nell'ipercolesterolemia
famigliare o acquisita.
4. Cardiomiopatia dilatativa
Studio morfologico isto-ultrastrutturale qualitativo e quantitativo
delle lesioni riscontrate in correlazione con i dati clinici ed i
valori biochimico tissutali miocardici di diversi parametri
(catecolamine, b recettori, miosina etc.). Questa ricerca é stata
condotta in cuori espiantati da pazienti sottoposti a trapianto
cardiaco.
5. Insufficienza cardiaca congestizia
Studio morfologico qualitativo e quantitativo di 144 cuori
espiantati da 63 pazienti con cardiopatia ischemica, 63 con
cardiomiopatia dilatativa di natura ignota, 18 con valvulopatia
cronica, operati di trapianto cardiaco per insufficienza congestizia
irreversibile. Ad un quadro clinico identico si é potuto documentare
un'altrettanto identico substrato morfologico costituito da assenza
di danno miocardico ischemico acuto, e da un’ uguale presenza molto
limitata di necrosi da catecolamine e infiltrati linfocitari. La
fibrosi miocardica é risultata più estesa nei cuori di
pazienti ischemici. Tuttavia, anche in questi ultimi, la sua entità
in termini di sostituzione percentuale del miocardio é risultata
tale (17%) da non poter compromettere la funzione contrattile.
Pertanto le diverse ipotesi etiopatogenetiche finora proposte
(ischemia, miocardite, iperplasia della matrice collagena, danno
adrenergico, apoptosi, fibrosi miocardica di qualsivoglia natura)
non hanno a sostegno un corrispettivo danno morfologico. Il
paradosso "aumento del peso cardiaco/ diametro-volume normali" delle
miocellule, in assenza di una documentazione valida di una neogenesi
miocellulare e di un incastro delle fibre miocardiche (slippage) -
peraltro in contrasto con molti dati di fatto - può venire
ipotizzato come un disordine primitivo miocellulare della
contrazione, da ipertrofia anomala nella quale si ha la
neoformazione di sarcomeri disfunzionanti con allungamento della
miofibra senza aumento del suo volume. Altri reperti da considerare
sono: a) una metaplasia lipomatosa del tessuto fibroso cicatriziale
postinfartuale; fenomeno da tenere presente quando si tratti di
stabilire l'entità del miocardio vitale con tecniche nucleari; b)
una lisi delle miofibrille e contemporanea edemizzazione delle
fibre miocardiche (miocitolisi colliquativa) secondaria e non causa
della disfunzione contrattile; c) un ispessimento mio-elasto-fibroso
dell'endocardio da tenere distinto dalla più rara trombosi
endocardica.
6. Malattia cardiaca di Chagas (in collaborazione con l'Università
di S. Paulo, Campus di Riberao Preto, Brasile).Studio morfologico
qualitativo e quantitativo di soggetti apparentemente sani,
siero-positivi per la malattia di Chagas, morti improvvisamente ed
inaspettatamente. In tutti si é riscontrata una miocardite
linfocitaria, una necrosi da tossicità catecolaminica e i segnali
morfologici dell'arresto cardiaco per fibrillazione ventricolare.
L'ipotesi di lavoro é che la morte improvvisa ed inattesa sia
dovuta ad un danno dei nervi intramurali secondario alla miocardite
con asinergie regionali e overstimolazione adrenergica.
7. Danno miocardico in pazienti deceduti per cause cerebrali
Presenza di un danno da miotossicità catecolaminica in pazienti non
cardiaci con emorragia cerebrale e significativamente minore in
soggetti normali deceduti per trauma cranico. L'estensione di questo
danno é minimo, per cui il trapianto di questi cuori non é a rischio
di disfunzione.
8. Cuore trapiantato
Correlazione isto-morfometrica fra parametri morfologici e
dati clinici per stabilire le cause dell'insufficienza cardiaca
post-trapianto (rigetto, malattia coronarica, danno da catecolamine)
9. Morfo-patologia cardiaca nell'AIDS
Dimostrazione di focolai di miocardite linfocitaria in numero così
esiguo da non compromettere la funzione miocardica
10. Morfologia cardiaca nell'intossicazione da cocaina.
11. Morfologia della fibrillazione ventricolare
12. Il miocardio nei diversi tipi di morte accidentale.
ATTIVITA' DIDATTICA
Nei 29 anni di assistentato sia volontario che straordinario o
ordinario, presso l'Istituto di Anatomia Patologica dell'Università
di Milano, ha tenuto lezioni ed esercitazioni agli studenti
del IV e V anno di medicina e chirurgia.
Dal 1977 al 1982 ha tenuto il corso di Anatomia Patologica della
Scuola di Specializzazione in Cardiologia dell'Università di Milano
e Pisa.
Ha tenuto 32 seminari in Istituti esteri e 21 seminari in Istituti
italiani.
Nel 1970 gli e' stata offerta la Direzione della Division of
Cardiovascular Pathology dell'Armed Forced Institute of Pathology
Washington D.C. U.S.A. e nel 1974 la Cattedra di Patologia
della McGill University, Montreal, Canada. Queste offerte, come di
altri Istituti negli Stati Uniti, sono state rifiutate per motivi
personali.
Related resources
- Università di Milano
- Consiglio Nazionale delle Ricerche, Pisa e Milano
- American College of Cardiology
- European Society of Cardiology
