TRADUZIONE IN ITALIANO DEL VOLUME:Baroldi G,Silver MD :THE ETIOPATHOGENESIS OF CORONARY HEART DISEASE:A HERETICAL THEORY BASED ON MORPHOLOGY.Medical intelligence unit,2nd ed.Eurekah com,Landes Bioscience,Georgetown,Texas,USA,2004;http//www.eurekah com

EZIOPATOGENESI DELLA MALATTIA CORONARICA E STRESS ADRENERGICO.

Una teoria eretica basata sulla patomorfologia

Giorgio Baroldi

Dipartimento di Anatomia Patologica-Cattedra di Patologia Cardiovascolare-Università di Milano

Malcolm D. Silver

Department of Laboratory Medicine and Pathobiology-University of Toronto-Toronto, Ontario, Canada

DEDICATO

A COLORO CHE CI HANNO CRITICATO

E A COLORO CHE ABBIAMO CRITICATO

INDICE

1. STUDIO MEDIANTE PLASTICI DEI VASI CORONARICI

Definizione della malattia coronarica

Origine dell’eresia

Plastici delle arterie coronarie

Conclusioni dallo studio mediante plastici

Natura, localizzazione ed età dell’occlusione coronarica

2. STUDIO MORFOPATOLOGICO COMPARATIVO

Casistica e criteri selettivi dei pazienti e controlli

Metodo esame cuore

Arterie coronarie extramurali

Vasi arteriosi intramurali

Differenti forme di necrosi miocardica

Analisi statistica

3. STORIA NATURALE DELLA PLACCA ATEROSCLEROTICA CORONARICA UMANA E DANNO MIOCARDICO CORRELATO

Aterosclerosi coronarica

Danno miocardio in relazione alla funzione contrattile

Arresto cardiaco

4. REPERTI NELLE SINDROMI CORONARICHE ACUTE

Dati dei pazienti

Stenosi coronarica aterosclerotica

Occlusione coronarica

Forme diverse di danno miocardio nella malattia coronarica

nell’infarto acuto

nella morte improvvisa/inattesa

Lesioni vasali intramurali

Sindrome coronarica cronica/ insufficienza congestizia

5. REVISIONE DEI DOGMI SULLA MALATTIA CORONARICA

Funzione compensatoria delle collaterali coronariche

La placca aterosclerotica coronarica

L’occlusione coronarica

Dati patologici sull’occlusione coronarica

Malattia dei piccoli vasi

Diverse forme di danno miocardico

Morte improvvisa coronarica in letteratura

Interpretazione personale su base morfologica

Eziologia-stress adrenergico

Fatti a supporto dello stress adrenergico nella malattia coronarica

Storia naturale della miotossicità catecolaminica

Stress adrenergico e alterazioni morfologiche correlate

Stress adrenergico e eziologia della malattia coronarica

Considerazioni conclusive

ILLUSTRAZIONI

TABELLE

BIBLIOGRAFIA

PREFAZIONE

Dal suo etimo greco “airesis“, eresia vuol dire “scelta“ per indicare semanticamente un’opinione contraria all’ortodossia in voga. Considerata un errore, è dovere del credo accademico estirparla al fine di mantenere il dominio del pensiero corrente. Tuttavia, la conoscenza umana e quindi la scienza evolve mediante paradossi ed eresie. E ci vuole molto tempo prima di poter provare se vadano accettate o scartate. Così l’anticipazione di Aristarco da Samo nel 270 a. c. della teoria eliocentrica ha dovuto attendere fino al 1543 per essere vidimata da Copernico nel suo trattato “De revolutionibus orbium coelestium” dimostrata nel 1632 da Galileo nel suo “Dialogo sopra i due massimi sistemi del mondo“; e l’eretico ha dovuto subire il potere dell’Inquisizione a difesa del dogma accademico. Eretico un tempo bruciato sul rogo sostituito oggi dal silenzio così da creare una barriera intellettuale insormontabile per una discussione scientifica sui metodi e risultati. Ma, se l’eresia si basa su solidi dati di fatto prima o dopo la barriera si sgretolerà. E l’eretico ha il dovere morale di affermare i nuovi concetti adottando ogni mezzo per catturare l’attenzione di coloro che non sono incarcerati nel dogma, vale a dire soprattutto i giovani scienziati o professionisti e alcuni soggetti anziani capaci di mantenere aperta e critica la loro mente aspirando soltanto di poter cogliere la verità; ben consci che il dogma impedisce l’evoluzione culturale.

Ogni volta che si propone un’eresia scientifica si deve definire la storia naturale, passo per passo e fatto per fatto, edificando la razionalità della nuova opinione e il suo diritto ad esistere. In questo procedere prima esigenza è di confermare la validità dell’approccio metodologico che, nel nostro caso, è la morfopatologia. Prima della crescita esponenziale della tecnologia clinica nelle non molte decadi scorse, l’anatomia patolologica (o patologia secondo l’uso inglese) era il metro di misura per ogni conferma diagnostica o interpretazione patofisiologica; metro di misura o “gold standard” stabilito da Morgagni nel XVI secolo per l’esigenza di scoprire dall’esame del corpo le causa della malattia e della morte. La presunzione dei clinici che le loro immagini tecnologiche possono sostituire la morfopatologia da un lato e la scarsa se non assente specializzazione d’organo dei patologi dall’altro, hanno portato ad una sempre minore richiesta del controllo autoptico. Ignorando che l’immagine clinica anche della più sofisticata tecnologia non è tutt’ora in grado di stabilire il danno tissutale alla base di qualsivoglia disfunzione vista in sede diagnostica. D’altra parte anche la patologia si è di molto evoluta comprendendo la biologia molecolare, la patologia genomica, l’immuno-istochimica, etc., così da augurarsi il ricupero di una perduta, o quasi, collaborazione fra clinici e patologi per stabilire l’esatto raccordo fra disfunzione e corrispondente alterazione strutturale. Molti gli esempi dati in questo testo a convalida di quanto detto per sfatare la convinzione che l’immagine clinica non ha bisogno del supporto morfologico.

Un altro punto importante da sottolineare è che sia il clinico che il patologo vedono per la prima volta un paziente la cui malattia è iniziata tempo prima senza la possibilità di vedere sia il suo istante iniziale che il suo progredire. Inoltre molte indagini cliniche sono invasive e quindi impossibili da adottare per lo studio della popolazione generale così da stabilire il reale significato di ogni fenomeno sotto indagine. Il patologo invece, può confrontare ogni variabile, per valutarne il reale significato patologico, sia in soggetti sani morti per accidente sia in pazienti morti a causa di differenti malattie le quali spesso sono “modelli sperimentali“ umani utili ad interpretare il valore causale e patogenetico di certe lesioni. Il che è particolarmente essenziale dal momento che troppi modelli sperimentali negli animali sono ben lontani dal riprodurre la storia naturale della più parte delle malattie degenerative umane.

Un’ultima osservazione riguarda la brutta abitudine invalsa in questi ultimi tempi di considerare la letteratura di pochi anni precedenti con un doppio effetto molto negativo: cancellare contributi scientifici fondamentali del passato neanche remoto e convalidare il dogma eziopatogenetico di moda collegato ai tanti interessi di ogni tipo.

Avendo presente tutto questo, la seconda edizione è stata scritta seguendo il processo storico del nostro studio costituito da protocolli di ricerca ognuno dei quali era la logica continuazione del protocollo precedente; così come la scienza deve procedere. Iniziando dalle collaterali del circolo arterioso coronario e terminando con l’insufficienza cardiaca congestizia. Il tutto a confronto con “modelli“ di patologia umana ogni volta che è stato possibile. I nostri dati, in contrasto al credo corrente, dimostrano che:

1. Nel cuore umano le collaterali esistono e sanno compensare la riduzione del flusso da ostruzione coronaria come risulta anche al clinico che in pazienti al loro esordio di malattia coronaria vede una o più stenosi gravi preesistenti da anni in soggetti apparentemente sani, spesso con una vita stressante.

2. L’aterosclerosi coronarica è dovuta ad un incremento degli stress emodinamici sulla parete vasale - e correlato aumento del tono adrenergico - a seguito di discinesia stabile o temporanea del miocardio dipendente con aumento della resistenza periferica intramiocardica. Quest’ultima è da ricondurre ad una compressione extravasale da parte del miocardio discinetico e tutti i mutamenti riscontrabili a livello di placca aterosclerotica (emorragie, rottura, trombosi) sono fenomeni secondari al blocco del flusso ematico intramurale.

3. L’aterosclerosi coronarica umana ha una storia naturale del tutto differente dalla placca sperimentale ottenuta con dieta ipercolesterolica o visibile nel limitato gruppo di pazienti con ipercolesterolemia familiare.

4. La necrosi miocardica infartuale non è un ammasso di tanti danni diversi quali la necrosi da coagulazione, necrosi a bande di contrazione, apoptosi, come proposto da un documento di consenso congiunto della Società Europea di Cardiologia e dell’American College of Cardiology (Thygesen K. Alpert JS. J Am Coll Cardiol 36, 659, 2000). È invece un’associazione di danni miocardici diversi ognuno con una sua eziopatogenesi : abolizione del flusso ematico per la necrosi infartuate, necrosi da catecolamine per la necrosi a bande di contrazione a sua volta correlata con la fibrillazione ventricolare e la miocitolisi colliquativa espressione di insufficienza congestizia a sua volta non dovuta a ischemia.

I dati morfologici permettono di ipotizzare che la malattia coronarica è un fenomeno dipendente dallo stress adrenergico – inteso nel suo senso appropriato – più che un problema idraulico.

Giorgio Baroldi

Malcolm D Silver

PREFAZIONE ALL’EDIZIONE ITALIANA

Poche parole per introdurre la versione italiana nella quale si sono apportate alcune modifiche per aggiornare il testo inglese presentato per la stampa circa due anni fa. Si è così arricchita la bibliografia apportando al testo i contributi più recenti e si è modificato il titolo per mettere in risalto la base culturale della nostra eresia che essendo fondata su dati di fatto meritava di essre comunicata come merita di venire recepita e discussa.

Amante della lingua italiana, troppo spesso inquinata da inglesismi esibizionistici da cattivo salotto, ho evitato l’uso di parole straniere se non in casi eccezionali. Con la precisazione che la parola “stress” la includo nella nostra lingua in quanto deriva dal latino “stringere”, cioè coercire qualsivoglia elemento. Con l’invito ad allargare il suo concetto inteso colloquialmente come affaticamento fisico-psichico, a ogni fenomeno che venga ad alterare l’omeostasi ”stringendo” struttura/funzione in logoramento dannoso sia per l’una che per l’altra. E di ogni restringimento si deve individuare la natura se si vuole prevenire o curare il danno dato dallo squilibrio da esso provocato: squilibrio spesso dovuto ad uno sbilanciamento del sistema autonomico, centro di coordinamento dell’attività di tutti gli organi e sistemi, con predominanza simpatica o vagale. Il che comporta una personalizzazione dello stress in quanto ognuno ha il suo tallone di Achille. E nella malattia coronarica sono emersi reperti tali da negare la teoria idraulica e sostituirla con lo stress adrenergico quale fattore essenziale per capire la storia naturale dell’aterosclerosi, dei diversi tipi di necrosi miocardica, l’aritmia maligna e l’arresto cardiaco.

Giorgio Baroldi

RINGRAZIAMENTI

Ringraziamo tutti i nostri collaboratori nei diversi protocolli di ricerca e in particolare gli statistici Fabio Mariani, Gabriella Giuliani e Marina Parolini e le segretarie Elisabetta Spagnolo e Diana Houghton.

Le nostre ricerche sono state sovvenzionate dal National Institute of Health, Washington DC, USA, Ontario Heart and Stroke Foundation e dal Consiglio Nazionale delle Ricerche, Roma, Progetti Finalizzati FATMA

CAPITOLO I

STUDIO DEI VASI CORONARICI MEDIANTE PLASTICI

La malattia coronarica (MC) è l’epidemia di ogni società che dallo stadio culturale agricolo passa a quello tecnologico-industriale con un sostanziale mutamento in regime di vita consumistico che sovverte ogni parametro fisico e mentale. Nonostante la prevenzione dei fattori di rischio ritenuti tali e i tanti nuovi tentativi terapeutici, questa malattia rimane la prima causa di morbidità e di morte delle società consumistiche con l’aggravante, rispetto ad altre malattie, di colpire persone al massimo della loro esperienza e produttività, particolarmente impegnate in lavori di alta responsabilità. Il danno umano e sociale è enorme, specie se si considera da un lato l’aumento della vita media e dall’altro la ridotta mortalità degli eventi acuti, con il risultato, non molto entusiasmante, di un incremento eccessivo di malati cronici da curare e riabilitare con costi insostenibili.

DEFINIZIONE DELLA MALATTIA CORONARICA

L’attuale è una definizione aggiornata del persistente concetto innescato dai primi lavori su pochi casi d’infarto miocardio (Hammer 1878, Herrick 1912, 1919) la cui causa si è ritenuta fosse un trombo occlusivo conseguente a rottura (“explosion”) di una placca aterosclerotica coronarica (Chapman 1974). Più di recente abbiamo imparato che le sindromi coronariche acute vanno così interpretate: “Dalla arteriografia coronarica, dai risultati dopo riperfusione fibrinolitica, dagli interventi chirurgici d’emergenza, dai dati postmortem si è confermata l’importanza della rottura/trombosi. Quest’ultima combinazione appare essere la causa più frequente di tutte le sindromi coronariche acute (angina instabile, infarto miocardico, morte improvvisa ischemica). Se si accetta il concetto che tutte le sindrome acute coronariche sono dovute a rottura acuta della placca seguita da trombosi o spasmo o ambedue, noi possiamo prospettare una teoria unificante “(Gorlin et al. 1986). La modificazione dell’espressione genica volta ad alterare la composizione della placca e la possibilità di chiarire e quindi poter inibire il difetto protrombotico, permetterà in futuro di prevenire tale rottura e le sue conseguenze (Mac Isaac et al. 1993). Una prevenzione ottimisticamente prevista nei primi anni del nuovo millennio (Braunwald 1997).

Questa teoria idraulica con la benedizione della biologia molecolare a delineare la vulnerabilità della placca (Libby 1995, Akinawa et al. 2004), si fonda sull’incapacità clinica di dimostrare il circolo coronarico collaterale angiograficamente (Helfant et al. 1970). Teoria idraulica che con tutto quello che la contorna, andrebbe rimeditata se non negata una volta che si dimostri l’esistenza di tale circolo.

Origine dell’eresia

La storia della nostra ricerca e quindi dell’eresia, ha inizio nel 1952 quando uno di noi (GB), in una vecchia cantina dell’Istituto di Anatomia Patologica dell’Università di Milano, incominciò ad iniettare le arterie coronarie per stabilire se le collaterali esistessero o meno. La loro esistenza era dibattuta e il loro significato funzionale praticamente negato. Fatto questo essenziale per intendere l’etiopatogenesi della malattia coronarica. A parte alcuni dati sperimentali (Gregg 1950) gli studi postmortem erano prevalentemente negativi (Blumgart et al. 1940) o tuttavia insufficienti a dimostrare un loro significato funzionale sia nel cuore normale che in quello patologico. L’idea prevalente era ed è che esse sono assenti o comunque inabili a proteggere dall’ischemia.

Una revisione completa della letteratura è stata fatta in lavori precedenti (Baroldi et al. 1956, e in una monografia del 1967 citata come lavoro di riferimento ancora nel 1980 by Higgins) e in più recenti nei quali si è sottolineato come, tranne rare eccezioni (Zamir et al. 1985), l’argomento è stato investigato soltanto nell’ambito della cineangiografia coronarica in pazienti.

Studio mediante plastici dei vasi coronarici

L’anatomia del sistema vascolare del cuore è stata rivalutata con particolare riferimento alle collaterali o anastomosi definibili come rami vasali che collegano arterie diverse o branche diverse di una stessa arteria. In questo studio sono stati esaminati 50 soggetti normali morti per accidente, 19 cuori normali di pazienti senza malattie cardiovascolari, 10 bambini dall’età neonatale fino a 10 anni, tutti con cuore normale, 25 cuori atrofici e 48 ipertrofici con arterie coronarie normali, 18 pazienti con anemia cronica e/o malattia ipossica con cuore normale e 217 pazienti con lesioni ostruttive di ogni grado delle arterie coronarie. Di questi 217 pazienti 70 erano casi di morte improvvisa e inattesa e 147 ospedalizzati dei quali 47 morti per infarto miocardio acuto, 21 con associata una fibrosi e 100 con miocardio normale o con fibrosi minima, morti per cause non cardiache. Tutti i casi sono stati selezionati secondo i criteri riportati più avanti.

Il materiale plastico (Geon latex 756 o Neoprene 842 A) è stato iniettato nelle arterie coronarie con una pressione di 130-200 mmHg attraverso l’aorta dopo chiusura ermetica della sua valvola. Per agevolare la penetrazione del materiale si è esercitata una pressione ritmica sull’aorta e lieve massaggio del cuore sospeso. La solidificazione del materiale plastico è stata ottenuta ponendo il cuore in formalina al 10% a 40-50° C per 48-72 ore per ottenere prelievi del miocardio per l’esame istologico. I plastici vasali (Fig. 1) danno una visione tridimensionale dei vasi fino ad un diametro di 20 mm. E l’assenza di retrazione del materiale durante la sua solidificazione, permette la misurazione dei diametri vasali da intendersi come diametri in dilatazione massima in quanto iniettati e fissati sotto pressione.

Per un confronto fra i diversi gruppi, il sistema collaterale è stato valutato mediante un “indice anastomotico“ così formulato: IA = Diametro massimo + (diametro medio x frequenza) / 100 in cui il diametro massimo corrispondeva a quello dell’anastomosi maggiore riscontrata nel singolo cuore, quello medio alla media dei diametri osservati e la frequenza era il numero delle anastomosi con un diametro superiore a 100 mm. In genere nel cuore normale si avevano circa 40 di tali anastomosi e si è arbitrariamente considerato l’indice del cuore normale pari ad 1.

Le collaterali sono state distinte in omocoronariche se connettono rami di una stessa arteria coronaria e intercoronariche se fra rami di coronarie diverse. Da notare che esistono collaterali extracoronariche fra le arterie del cuore e distretti arteriosi non cardiaci adiacenti come le arterie bronchiali (Moberg 1968).

Infine, mediante iniezione del seno coronarico o delle cavità cardiache si è riprodotto il sistema venoso del cuore in 74 casi e i vasi arterioluminali e venoluminali direttamente comunicanti con le cavità cardiache in 48 e le anastomosi extracardiache in 18 cuori (Baroldi et al. 1967).

Dallo studio di questi plastici si sono distinti i seguenti tipi di distribuzione anatomica: Tipo 1 (77%) la coronaria destra (CD) da origine alla branca discendente posteriore e a secondo della sua lunghezza si hanno tre sottotipi: 1°(5%) quando la CD termina con la discendente posteriore; 1b(55%) la CD vascolarizza la metà posteriore del ventricolo sinistro; 1c(17%) tutto il ventricolo sinistro posteriore è irrorato dalla CD la quale termina al margine cardiaco sinistro. Nel Tipo 2 (8%) la branca discendente posteriore origina dalla circonflessa sinistra mentre nel Tipo 3 esistono due discendenti posteriori, una dalla CD e l’altra dalla circonflessa sinistra. Una terza coronaria o arteria del cono o arteria coronaria accessoria destra con un proprio ostio si ha nel 46% dei casi (8% doppia, 1% tripla).

Collaterali

Esiste un’estesa rete formata da collaterali sia omo- che intercoronariche in tutte le regioni del cuore normale (Fig. 2). Esse uniscono rami arteriosi adiacenti lungo tutto il loro percorso nel contesto della parete cardiaca assumendo un caratteristico aspetto finemente ondulato per un possibile adattamento in parallelo alla direzione del ciclo contrattile.

Le anastomosi coronariche umane sono intramurali e hanno una struttura di tipo capillare. Solo in due cuori, su diverse centinaia iniettati, si è osservata un’anastomosi sulla superficie cardiaca in un cuore normale con un diametro di di 100 mm. e in un cuore con stenosi coronariche severe e anastomosi superficiali di diametro variabile da 500 a 1000 micr. con accenno di tunica media e membrana elastica frammentata.

Il diametro delle collaterali nel cuore normale variava da meno di 20 a 350 micr. (Indice anastomotico da 3. 4 a 6. 2 media 4. 7); nel cuore atrofico con arterie coronarie normali l’indice è stato 2. 5-6. 4 media 3.7 mentre nel cuore ipertrofico, sempre con coronarie indenni, i valori sono stati 4. 5-14. 0 media 7.4 e in cuori normali in pazienti ipossici 9.0-19.0 media 12.0 (Tab.1; Fig. 3).

In presenza di stenosi aterosclerotiche con riduzione del diametro superiore al 70%, si è visto un aumento molto accentuato delle anastomosi in termini sia di diametro (oltre i 1000 mm) che di lunghezza (diversi centimetri). Ogni grave riduzione del lume era associata ad un ingrandimento collaterale il quale era massimo se esistevano stenosi multiple. Le anastomosi erano omo o intercoronariche strettamente correlate alle stenosi (anastomosi satelliti; Fig. 3-4) con un indice anastomotico variabile da 5 a 33 media 16 in caso di stenosi unica e 22 se le stenosi erano multiple. Il grado di ingrandimento delle collaterali non era correlato all’esistenza di un infarto sia acuto che pregresso e allo stato del miocardio in genere. Analogamente i casi di morte improvvisa e inattesa non hanno mostrato correlazione alcuna con lo stato collaterale. Il particolare circolo collaterale satellite a livello della placca aterosclerotica verrà descritto più avanti.

Funzione collaterale in base ai nostri dati

In disaccordo con altri (Blumgart et al 1940) la riproduzione tridimensionale plastica ha dimostrato che nel cuore umano le collaterali esistono. Presenti già alla nascita, esse possono compensare nell’infanzia come si può vedere nei casi con origine anomala della arteria coronaria sinistra con flusso ematico deviato dall’aorta, mediante le anastomosi, nell’arteria polmonare a bassa pressione. Tre le circostanze con incremento delle collaterali: ipertrofia cardiaca e ipossia cronica con arterie coronarie normali e stenosi coronariche critiche. Solo in cuori atrofici senza danno coronarico il diametro delle collaterali è risultato minore del normale (Tab. 1). I vasi anastomotici possono quindi ingrandirsi per iperplasia delle componenti della parete in condizioni diverse e con differente significato funzionale. Si è già detto come la parete delle collaterali sia di tipo capillare (Fig. 4) con modificazioni strutturali insignificanti anche se l’ingrandimento è massimo, quando sono extramurali. È discutibile se si debba parlare di “angiogenesi“, vale a dire formazione di nuovi vasi dal momento che non vi è prova alcuna che nel miocardio normale si abbia una neoformazione vasale quale si ha nel tessuto riparativo di granulazione, raro nel muscolo cardiaco. Infatti, la riparazione cicatriziale di un infarto o di altre necrosi miocardiche avviene per collagenizzazione dei tubi sarcolemmatici senza neoformazione vasale (Baroldi et al. 1975). Il tessuto di granulazione con proliferazione di nuovi vasi si forma ogni volta si abbia una ferita del miocardio per qualsivoglia causa traumatica. Così, nella operazione di Vineberg, oggi abbandonata e basata sul concetto di rivascolarizzare un miocardio presunto ischemico mediante impianto nel tessuto miocardico dell’arteria mammaria interna, si formavano collaterali a seguito della ferita chirurgica. Si è visto tuttavia che la loro partecipazione alla ridistribuzione compensatoria del flusso ematico era minima per la presenza delle collaterali native già funzionanti. Mediante iniezione di un colorante (lisamina) nell’arteria impiantata il colorante rimaneva nella zona d’impianto a causa del flusso competitivo delle collaterali preesistenti e solo se si ostruiva l’arteria coronaria principale il colore si estendeva alla zona ischemica (Mantini et al. 1968). Tuttavia, l’impianto dell’arteria mammaria interna è stato preso come modello per promuovere la rivascolarizzazione mediante l’azione di un fattore locale neoangiogenetico capace di produrre nuove collaterali (Unger et al. 1990). Fenomeno ben poco probabile e difficile da immaginare in un miocardio funzionante. È preferibile parlare di angioiperplasia, ossia proliferazione delle componenti della parete con ingrandimento tridimensionale dei vasi pre-esistenti come osservato nell’ipertrofia del cuore umano (Baroldi et al. 1967) e nell’ipertrofia sperimentale del ventricolo destro (Farb et al. 1993), senza un aumento del loro numero. Angioiperplasia che si ha anche nei vasi intramurali nelle malattie ipossiche croniche (vedi discussione sulla necrosi infartuate del miocardio).

È molto probabile che esistano meccanismi diversi che determinano una tale angioiperplasia. Nell’ipertrofia/ipossia l’aumentata domanda di ossigeno (Scheel et al. 1985, 1990) può indurre un incremento diffuso della dimensione vasale mediante fattori di crescita endoteliali esistenti nei miociti (Speir et al. 1988: Weiner et al. 1989; Sasaki et al. 1989; Sasayama et al. 1992). Un tale incremento collaterale si ha con l’eparina (Fjita et al. 1988; Carroll et al. 1993; Quyyumi et al. 1993). L’ingrandimento selettivo, satellitario delle collaterali in presenza di stenosi indica che il gradiente pressorio e/o la velocità del flusso collaterale (Flynn et al. 1993) e non l’ischemia, sono i fattori stimolanti attraverso fattori di crescita delle cellule endoteliali (D’Amore et al. 1987; Rajanayagam et al. 2000); il che spiegherebbe la correlazione fra flusso collaterale e la concentrazione di fattori di crescita intracoronarico in pazienti con stenosi in vasi differenti dimostrate all’angioplastica (Fleish et al. 1999). Di fatto, nella stessa zona ischemica una singola collaterale molto ingrandita coesiste con collaterali normali. In altri termini, non tutte le collaterali ingrandiscono nell’intera area ischemica come dovrebbe essere se lo stimolo fosse l’ischemia (Fig. 4) contraddicendo così il concetto che l’ischemia per se è fattore collatero-genetico (Chilian et al. 1990).

Si possono quindi distinguere due tipi di risposta angioiperplastica: una diffusa che interessa tutti i vasi intramurali, collaterali incluse, nell’ipertrofia e stati ipossici e l’altra satellitare topograficamente circoscritta alla stenosi di un ramo coronarico principale extramurale. Pertanto due sono le funzioni che si possono considerare:

1. Quando si ha un ingrandimento diffuso, in presenza di arterie coronarie normali, la funzione è nutrizionale in quanto le collaterali fanno parte del letto terminale. La loro struttura capillare, la loro disposizione spaziale spesso in parallelo con le cellule miocardiche in ritmica contrazione e conseguente adattamento a cavaturacciolo (Fig. 2) e flusso sistolico nel letto terminale (Tillmans et al. 1974) indicano una funzione di tipo capillare, vale a dire la diffusione al miocardio delle sostanze nutritive ad esso necessarie. L’ingrandimento in corso d’ipertrofia/ipossia aumenta enormemente la superficie di scambio a compenso dell’incremento della domanda energetica da parte del miocardio ipertrofico/ipossico.

L’inclusione del sistema collaterale nel letto terminale invita ad alcuni ripensamenti sull’apporto di ossigeno e altre sostanze dai capillari alle miocellule. Il modello geometrico di un capillare per miocellula (Wearn et al. 1928) o di quattro capillari attorno ad ogni singola miocellula (Ludwig 1971) va riconsiderato. In realtà, abbiamo una superficie estesa di scambio molto maggiore con disposizione ubiquitaria formata da una rete anastomotica che circonda le miocellule in ogni direzione. La complessità geometrica del letto terminale spiega la capacità di soddisfare la richiesta metabolica anche in cuori marcatamente ipertrofici. L’assenza di relazione fra ipertrofia cardiaca ed estensione dell’infarto miocardio contraddice l’opinione corrente di una ischemia relativa all’ipertrofia; come nel cuore polmonare che può funzionare per molti anni senza un infarto isolato del ventricolo destro anche quando associato a stenosi grave dell’arteria coronaria destra (Baroldi 1971).

2. La seconda funzione delle collaterali è la ridistribuzioine del flusso ematico in presenza di ostruzione coronarica. Il loro ingrandimento è proporzionale al numero delle stenosi e l’aspetto morfologico visualizzato con i plastici suggerisce un loro apporto di sangue al territorio reso ischemico dalla ostruzione dell’arteria coronaria.

Un fatto da sottolineare è l’alta variabilità dell’indice anastomotico e quindi di collateralizzazione nei diversi gruppi esaminati (Tab. 1). Così l’occlusione di una arteria coronaria nella medesima sede in casi diversi può venire “compensata”da relativamente poche anastomosi molto aumentate di calibro (visibili anche angiograficamente in vivo) o da moltissime anastomosi di calibro relativamente piccolo (100-300 mm) non visibili angiograficamente (Fig. 4). Nonostante l’affermazione che l’angiografia coronarica permette di evidenziare vasi intramurali di 100 mm in diametro (Gensini et al. 1969), il confronto fra cineangiografia coronarica e plastico coronarico dimostra la quasi totale incapacità della prima a visualizzare il sistema intramiocadico.

Due i fattori da ritenersi responsabili per la variabilità della risposta collaterale coronarica. Uno, la progressione dell’aterosclerosi in differenti rami coronarici extramurali a tempi diversi con ridistribuzione del flusso per il variare dei gradienti pressori con l’instaurarsi di nuove stenosi critiche. L’altro fattore è la necrosi infartuale a seguito della quale, già in tempi brevi, non si riesce ad iniettare, sia con materiale radiopaco che plastico, tutto il sistema arterioso intramurale della zona necrotica. Lo stiramento di quest’ultima con compressione e trombosi secondaria dei vasi determina un’area avascolare con la sola visione dei rami extramurali (vedi necrosi infartuale). Nell’infarto cicatrizzato il quadro istologico è costituito da un tessuto connettivo, ialino, denso ed avascolare, qualche volta attraversato e spesso circondato da capillari giganti, a forma di plesso angiomatoso per altro già visibili in fase di riparazione. L’obliterazione e sparizione dei vasi intramurali, collaterali incluse, induce a ritenere che le anastomosi sopravvissute debbano ulteriormente aumentare in diametro dal momento che il gradiente pressorio fra l’arteria ostruita tributaria della zona infartuata e i rami adiacenti connessi con le anastomosi, persiste. Sono queste le collaterali molto ingrandite e visibili all’angiografia senza che questo significhi un aumento del flusso compensatorio. La rete anastomotica satellite a livello di placca aterosclerotica coronarica verrà descritta e discussa nel Capitolo 5.

Immagine angiografica delle collaterali in vivo

In molti studi in pazienti sottoposti a bypass chirurgico o angioplastica o trombolisi intracoronarica dopo un infarto si è indagata la presenza di collaterali in rapporto ad altre variabili funzionali. Una loro maggior frequenza è stata osservata in casi con stenosi multiple senza tuttavia correlazione alcuna fra numero delle stenosi/ presenza o assenza delle collaterali e anormalità emodinamiche, come pressione endodiastolica del ventricolo sinistro o indice cardiaco. Le alterazioni ventricolografiche se pur correlate all’aumento numerico dei rami ostruiti, tuttavia non dipendevano dalla presenza delle collaterali, suggerendo l’assenza di una loro protezione antischemica (Helfant et al. 1970, Bodenheimer et al. 1977). Una riduzione di flusso si è vista in territorio miocardio dipendente da collaterali in pazienti con occlusione della discendente anteriore sinistra (Arani et al. 1984). Altri pazienti candidati al bypass chirurgico con totale occlusione di una arteria coronaria associata a collaterali hanno mostrato alterazioni emodinamiche (pressione post stenotica, e iperemia da graft) uguali a quelle osservate in arteria con stenosi del 90% senza collaterali. Analogamente, si aveva un aumento dell’asinergia ventricolare sinistra in proporzione all’incremento della gravità dell’ostruzione coronarica senza relazione alcuna alla presenza o meno delle collaterali nell’immagine cineangiografica: 63% dei segmenti ipo-acinetici associati ad occlusione coronarica cronica con collaterali rispetto al 45% con stenosi <80%, 52% con stenosi dell’ 80-90% e 57% con stenosi del 90-99% senza collaterali (Flameng et al. 1979). Mediante PET, in pazienti con angina pectoris senza precedente infarto miocardico e persistente occlusione di una arteria coronaria, flusso ematico, metabolismo ossidativo e glucosio erano uguali in segmenti collaterali-dipendenti e non dipendenti, tutti con funzione contrattile normale. Al contrario, in segmenti collaterali-dipendenti ma disfunzionanti si aveva una riduzione del flusso e del metabolismo ossidativo e un aumento del glucosio rispetto ai segmenti normali non collaterali dipendenti. Tuttavia, quando si sono confrontati segmenti collaterali-dipendenti disfunzionanti e non disfunzionanti, non si è rilevata una differenza di perfusione ematica. Il flusso collaterale in zone da esso dipendenti aumenta notevolmente in quelle non asinergiche dopo infusione endovenosa di dipiridamolo mentre è minimo in quelle asinergiche. In uno studio con follow up di un numero limitato di pazienti sottoposti ad angioplastica (8 pazienti) o bypass chirurgico (4 pazienti) 11 hanno mostrato una rivascolarizzazione adeguata a giudicare dalla ripresa funzionale del miocardio asinergico (Vanoverschelde et al. 1993). In altro studio con la PET in pazienti con angina da sforzo, normale funzione ventricolare e occlusione di un ramo arterioso coronarico principale, il flusso collaterale-dipendente nei pazienti a riposo era uguale a quello di volontari sani. Dopo dipiridamolo un tale aumento di flusso era dimezzato rispetto a quello delle zone normali (Mc Falls et al. 1993).

Fra i non molti studi in vivo sull’argomento, sono stati citati i più significativi nel rilevare contradizioni paradossali, senza tenere conto dell’effetto compressorio sui vasi da parte del miocardio asinergico; imputando a una non documentabile rivascolarizzazione la ripresa funzionale del miocardio dovuta invece ad altre cause altrettanto non ancora documentabili. Da qui, i molti editoriali (Cohen 1978; Gregg et al. 1980; Topol 1991; Sasayama et al. 1992) a sottolineare le incertezze del ruolo delle collaterali nella malattia coronarica. Così altri contributi hanno mostrato come la pre-esistenza di collaterali preveniva la formazione di un aneurisma postinfartuale (Forman et al. 1986; Habib et al. 1991) nonostante la loro incapacità a migliorare la funzione ventricolare (Hirai et al. 1989); in pazienti con infarto miocardico acuto, presenza di collaterali e trombolisi senza disostruzione, si è osservata una riduzione dell’estensione dell’infarto mediante valutazione enzimatica (Habib et al. 19991) e con miglioramento della funzione ventricolare giudicata dalla frazione di eiezione (Williams et al. 1976; Nohara et al. 1983; Rogers et al. 1984; Schwartz et al. 1985; Saito et al. 1985; Habib et al. 1991). Una tale miglioramento della funzione è stato visto dopo terapia trombolitica ritardata (entro 12 ore) ma non dopo infusione intracoronarica di nitroglicerina (Rentrop et al. 1989). D’altra parte, la ricanalizzazione dopo trombolisi intracoronarica in pazienti con infarto acuto e presenza di collaterali non ha migliorato la funzione ventricolare (Rogers et al. 1984; Saito et al. 1985).

Dopo un lungo periodo di “cardiologia aggressiva “in questa era del catetere, è tempo di rivedere tutte le ipotesi finora formulate sulla eziopatogenesi della cardiopatia ischemica in base a tre considerazioni di fondo se si vuole stabilire il reale significato morfo-funzionale dei parametri strutturali che veniamo scoprendo: 1) Clinici e patologi vedono soltanto quanto già prodotto da uno stadio avanzato della malattia. Considerazione già detta ma che merita di essere ripetuta perché troppo spesso dimenticata; 2) Non è facile stabilire la cronologia degli eventi distinguendo i primari dai secondari nel corso di una malattia; 3) Il monitoraggio clinico della malattia ischemica, cogliendo i fenomeni prima del suo insorgere, al suo inizio e durante il suo decorso fino al termine ed esaminare istologicamente il cuore è stato possibile una sola volta in letteratura (Baroldi et al. 1990). Precisando che non esiste alcun modello sperimentale in grado di riprodurre questa malattia. Ciascuna di queste considerazioni è essenziale se si vuole realmente capire il rapporto causa-effetto di tutti gli eventi che costituiscono la sua ancora incompleta storia naturale.

È nostro convincimento che la malattia coronarica non è soltanto un problema emodinamico bensì la somma di molti altri fattori spesso ignorati o sottovalutati. Il dovere è di rivalutare la correlazione fra i diversi parametri e discriminare fatti dalle parvenze da cui originano ipotesi false che portano fuori strada. Si procederà nella nostra esposizione punto per punto, o meglio gradino per gradino, così come si è evoluta la nostra ricerca con in mente l’osservazione di Wilson (1952): ”se uno dubita della necessità di un controllo continuo, rifletta sulla seguente affermazione: è stato dimostrato in modo definitivo da migliaia di esperimenti che il battere del tam-tam fa tornare il sole dopo un’eclissi”.

CONCLUSIONI DERIVATE DALLO STUDIO DEI PLASTICI CORONARICI

La diagnosi d’ischemia si basa sulla percentuale della riduzione del lume nelle arterie coronarie visualizzate mediante cineangiografia. Di conseguenza, ogni sforzo è indirizzato a identificare e quantizzare tali stenosi. A parte le difficoltà di ottenere un’esatta misurazione dati i molti errori nel giudicare l’immagine angiografica, va tenuto presente che il flusso coronarico dipende da tante variabili. Esso è direttamente proporzionale alla quarta potenza del raggio del lume e inversamente proporzionale alla viscosità del sangue e alla lunghezza del vaso. In particolare, la differenza pressoria a livello del segmento stenosato è determinata dalla pressione a monte, la resistenza al flusso del tratto ostruito, la resistenza periferica del distretto vasale distale alla stenosi (Gregg 1950). In un sistema artificiale si è visto che un aumento massimo della resistenza periferica può ridurre il flusso a livelli minimi se non abolirlo anche in presenza di un lume normale. È quindi molto difficile valutare l’effettiva riduzione di flusso specie se si includono altre variabili come il tono vasale, il circolo collaterale e l’effetto sul flusso della contrattilità miocardica vuoi normale che asinergica. L’attuale concetto prevalente è che le arterie coronarie, almeno dal punto di vista fisiologico, siano arterie terminali e che le collaterali dimostrate postmortem siano comunque del tutto incapaci di proteggere da un attacco ischemico. Se quindi si accetta questo preconcetto, il flusso nutritivo al miocardio dipende esclusivamente dalla quantitàdi sangue che passa nel lume residuo del ramo arterioso extramurale. L’assunto è che anche un lume di pochi microns di diametro (90-99% di riduzione corrisponde rispettivamente ad un lume di 400-40 mm) permetta un flusso adeguato che può venire bloccato da un’occlusione trombotica con infarto o da un aumento della domanda metabolica miocardica con dolore anginoso. Un assunto difficile da accettare da quando per la prima volta si è visto un plastico che tridimensionalmente mostrava l’ingrandimento collaterale satellite alla stenosi. La somma dei calibri delle collaterali superava di gran lunga quello del calibro residuo a livello della stenosi. Il che costringe a rivedere la placca aterosclerotica non già come un elemento statico bensi un’ integrazione di fattori dinamici e biomolecolari in continuo divenire.

La questione di fondo è quindi se la ridistribuzione compensatoria del flusso attraverso le collaterali possa o meno prevenire l’ischemia nel territorio del ramo ostruito. Diverse osservazioni sotto gli occhi di chiunque inducono a ritenere che esista un compenso tale da mettere in discussione il concetto d’ischemia cronica. Con la premessa che già l’ingrandimento collaterale di per se è prova di un aumento del loro flusso, i fatti seguenti confermano la sua adeguatezza compensatoria:

1. Soggetti sani, deceduti per morte accidentale con occlusione coronarica senza precedenti clinici di cardiopatia ischemica e senza fibrosi miocardica da infarto cicatrizzato.

2. Pazienti deceduti per malattia non cardiaca, senza compromissione cardiaca e fibrosi miocardica estesa nonostante occlusioni o stenosi gravi coronariche anche multiple. Su 217 di questi casi consecutivi con aterosclerosi coronarica, 46 avevano stenosi coronariche lievi e 171 severe in una o più arterie coronarie. Un infarto è stato documentato nel 10% dei primi e nel 40% dei secondi. (Baroldi et al. 1967). In particolare, la più parte dei casi con stenosi superiore al 90% non aveva evidenza istologica alcuna d’infarto acuto o pregresso. D’altra parte, anche angiograficamente è stato possibile documentare occlusioni coronariche senza infarto (Ambrose et al. 1988).

3. Casi di aortite con stenosi subocclusiva o occlusiva dei due ostii coronarici senza infarto (anastomosi extracardiache).

4. Al primo segnale di malattia ischemica in soggetti apparentemente sani la stragrande maggioranza presenta una o più stenosi critiche o occlusioni dei rami arteriosi subepicardici, preesistenti da mesi o anni, documentabili con la cineangiografia. Lesioni coronariche che non hanno impedito di condurre una vita normale, spesso stressante.

5. Esperimenti nel cane hanno confermato quanto osservato nell’uomo. L’occlusione di una stenosi coronarica indotta qualche giorno prima non ha prodotto alcuna disfunzione o danno cardiaco mentre è stato dimostrato un incremento del flusso collaterale, di entità tale da proteggere il miocardio dalla riduzione di flusso nutritivo provocato con l’occlusione (Khouri et al. 1968); aumento collaterale comprovato anche recentemente (Mills et al. 2000). Da ricordare come la stenosi graduale induce un’aumento del flusso collaterale in tempi brevi; e che la riapertura del vaso, ostruito per 7-10 giorni, provoca un immediato declino di tale flusso che torna a valori normali entro 3-24 ore e che la riocclusione riporta in tempi molto brevi a valori prima della riapertura (Khouri et al. 1971; Gregg 1980).

Da questi dati di fatto si deve concludere che la malattia coronarica quando insorge ha spesso un danno coronarico aterosclerotico grave protetto dalle collaterali almeno all’insorgere del primo segno di malattia; né esiste una sola conferma che l’inizio sia dovuto ad insufficienza acuta del circolo anastomotico, il quale, per mancanza di tunica media delle collaterali non può essere sede di spasmo. Da sottolineare che all’insorgenza della malattia non abbiamo a che fare come semplicisticamente si crede con assenza o presenza di collaterali normali, ma con collaterali molto ingrandite per riadattamento funzionale al relativamente lento progredire dell’ostruzione aterosclerotica e non solo aterosclerotica. Si devono infine ricordare quei casi che sottoposti a legatura chirurgica di un’arteria coronaria sezionata da ferita da arma da taglio al torace per arrestare l’emorragia, non si è avuto un infarto miocardico (Pagenstecher 1901; Bradbury 1942; Zerbini 1943; Bean 1944; Carleton et al. 1954; Parmley et al. 1958); il che permette di stabilire che anche le collaterali normali possono avere una funzione compensatoria immediata, almeno nell’uomo.

L’invito ai clinici e ai patologi è di riconsiderare il ruolo delle collaterali e a riconoscere l’inaffidabilità a tutt’oggi della cineangiografia a valutarle per limitatezza del metodo. non in grado di visualizzare la complessità del sistema intramiocardico, anastomosi incluse sia per difetto risolutivo dell’immagine sia per la forzata selettività monovasale d’iniezione. Il che significa una competitività fra flusso radiopaco e quello non radiopaco contemporaneamente iniettati con il risultato di evidenziare solo le anastomosi maggiori senza che questo, come già accennato, abbia un significato funzionale protettivo.

Infine la coronaroangiografia, come ogni angiografia, da una visione bidimensionale da non permettere di riconoscere origine e terminazione dei vasi e loro connessioni anastomotiche data la sovrapposizione delle immagini vasali. Inoltre, in un paziente con un flusso retrogrado più o meno ritardato attraverso collaterali satelliti intercoronariche non necessariamente significa una difettosa ridistribuzione di flusso nutritivo. Il tratto distale all’ostruzione può diventare un canale praticamente escluso dalla circolazione, altre essendo le vie distributive ematiche. In altre parole, l’assenza di flusso retrogrado e una ridotta pressione a valle di una stenosi critica non vuole dire in modo incontrovertibile che il circolo collaterale non esiste. Esistenza dimostrata quando si facciano ripetute inflazioni occlusive con il palloncino durante angioplastica (vedi avanti). D’altra parte, il flusso collaterale può venire abolito dalla compressione extravasale dei vasi intramurali in presenza di asinergia miocardica con iperdistensione o contrazione miocitaria.

La logica conclusione è che le grandi anastomosi viste angiograficamente e la distinzione fra assenza o povertà di collaterali e loro presenza non hanno alcun valore né diagnostico né prognostico come confermano gli studi agiografici prima riferiti e spesso male interpretati. Pertanto, il significato di una maggiore estensione della fibrosi nel 68% delle biopsie transmurali in assenza di collaterali contro il 29% in loro presenza (Schwarz et al. 1982) è molto discutibile. Non solo, vanno citati reperti angiografici a sostegno di quanto si viene dicendo come il fatto che una maggiore collateralizzazione si ha con stenosi critiche multiple o ad infarto pregresso; o la stessa mancanza di correlazione fra tipo ed estensione del danno miocardico e collaterali nel nostro studio patologico e quella riscontrata fra indici emodinamici, numero ed estensione dei segmenti asinergici, fattori metabolici e presenza o assenza di collaterali cineangiograficamente evidenziate (Helfant et al. 1970; Bodenheimer et al. 1977; Cohn et al. 1980: Vanoverschelde et al. 1993).

Più avanti si descriverà la sparizione dei vasi intramurali comprese le anastomosi nelle zone infartuate: sparizione in rapporto all’estensione dell’infarto. Fenomeno sottovalutato e difficile, se non impossibile, da evidenziare clinicamente una volta che si tenga conto, come vedremo, dei diversi tipi di necrosi che si hanno in corso d’infarto. Comunque, quest’ultimo comporta una scomparsa delle anastomosi in esso incluse e un ingrandimento delle sopravissute visibili alla angiografia in vivo e postmortem (Spain et al. 1963). Un fatto dimostrato anche sperimentalmente (Reimer et al. 1979) e dai seguenti studi clinici: la ricanalizzazione mediante trombolisi in pazienti con infarto miocardico acuto (IMA) è meno frequente (28%) se le collaterali sono presenti con un’iniezione ottimale del tratto distale del ramo occluso tributario dell’infarto rispetto (55%) alla loro assenza (Araie et al. 1990); in pazienti IMA con occlusione totale del ramo tributario la frequenza collaterale (33%) saliva al 90% fra 10-14 giorni dall’inizio dei sintomi se l’occlusione persisteva. Al contrario si aveva un decremento collaterale dal 38 al 7% nei pazienti con riperfusione mantenuta (Rentrop et al. 1989); in un terzo studio in pazienti IMA con occlusione persistente nel 52% non si sono viste collaterali se esaminati entro le sei ore dall’inizio del quadro clinico mentre quasi tutti i pazienti le avevano se indagati dopo 1-45 giorni (Schwartz et al. 1984). La scomparsa delle collaterali in pazienti con riperfusione mantenuta può indicare che una nuova ridistribuzione del flusso si è realizzata a seguito dell riapertura del vaso occluso.

Le diverse tecnologie dell’immagine clinica evolvono con una tale rapidità da auspicare in un prossimo futuro una precisa comprensione del rapporto fra disfunzione e l’alterazione strutturale che la produce. Si è già accennato alla difficoltà attuale di un confronto fra dati cineangiografici e morfopatologici e merita citare altri lavori a completamento delle conclusioni sulla realtà compensatoria delle anastomosi coronariche umane. Così la presenza di collaterali è associata alla prevenzione dell’aneurisma postinfartuale, alla riduzione dell’estensione dell’infartò, al miglioramento della funzione contrattile (Rigo et al. 1979), alla persistenza nel contesto dell’infarto di miocardio vitale (Sabia et al. 1992), all’aumento del flusso collaterale retrogrado in circa 90 minuti dall’occlusione acuta di una stenosi critica mediante angioplastica (Rentrop et al. 1985, 1988). Ancora, funzione ventricolare e decorso clinico dipendente dalla sede dell’ostruzione e grado di flusso collaterale dopo occlusione con il palloncino angioplastico (Rentrop et al. 1989); miglioramento della funzione ventricolare se il 50% del letto vasale irrorato dalle collaterali (valutato mediante ecocardiografia di contrasto) in pazienti con IMA positivamente angioplastizzati (78%) mentre i trattati senza successo non ricuperavano la funzione ventricolare (Sabia et al. 1992); ripetute occlusioni coronariche successive mediante angioplastica in pazienti con angina cronica e stenosi critica (> 70%)della branca discendente anteriore con normale funzione ventricolare, hanno indotto un adattamento progressivo all’ischemia con riduzione dei sintomi e delle alterazioni ecgrafiche ischemiche per ripristino del flusso collaterale (meccanismo di precondizionamento all’ischemia; Deutsch et al. 1990; Cribier et al. 1992; Sand et al. 2000) anche in assenza di una precedente dimostrazione delle anastomosi (Sakata et al. 1997). Questa capacità di adattamento miocardico dipende dalle anastomosi e non dall’infusione intracoronarica di adenosina (Billinger et al. 1999) anche se il ripristino funzionale contrattile non è correlato all’aumento del flusso collaterale (Barilli et al. 1999).

Le ultime osservazioni indicano che l’occlusione meccanica acuta di una stenosi critica mediante rigonfiamento del palloncino produce un arresto transitorio del flusso collaterale retrogrado che in breve tempo si ristabilisce. Dal momento che l’incremento in diametro e lunghezza delle collaterali richiede alcuni giorni per instaurarsi nell’esperimento (Khouri et al. 1968) se ne deduce che anastomosi ingrandite preesistevano alla occlusione con il palloncino e che, per alcune ragioni ancora da chiarire (spasmo dei rami principali o compressione del sistema collaterale satellitare attorno alla placca), esse con questa tecnica molto traumatica spariscano immediatamente dopo l’occlusione angioplastica per tornare poco dopo a funzionare con abolizione del dolore cardiaco e normalizzazione dell’elettrocardiogramma. Un tale precondizionamento si è ottenuto sperimentalmente anche in assenza di stenosi preesistenti. Mediante occlusioni per 2 minuti ripetute ogni 30 minuti, notte e giorno, per 2-9 giorni, si è ottenuto un aumento del diametro e del flusso (mediante indici di flusso) collaterali tali da prevenire o ridurre l’asinergia miocardica e la iperemia reattiva dopo occlusione temporanea ripetuta e di durata di 5-120 secondi di un’arteria coronaria normale (Yamamoto et al. 1984).

In fine, va qui anticipato quanto descritto nel Cap. 5, vale a dire la vascolarizzazione della placca in stadio avanzato e che costituisce attorno ad essa un sistema satellite locale che anastomizza rami secondari a monte e a valle della stenosi a loro volta connessi con i vasi intraintimali neoformati collegati con il lume residuo. Una tale rete anastomotica la cui occlusione da angioplastica, come prima accennato, può spiegare alcune apparenti contradizioni.

Il limite di questo studio con plastici delle arterie coronarie è che se si è potuto avere un controllo istologico del miocardio, è mancata la possibilità, a causa della corrosione del cuore, di studiare la natura dell’occlusione coronarica, identificare il tipo di danno miocardico e quantificarlo rispetto alla massa totale dll’organo e stabilire l’evolvere strutturale della placca aterosclerotica e sue complicanze nei diversi quadri della malattia coronarica. Il che ha obbligato ad intraprendere altre ricerche mirate.

Natura, localizzazione, età dell’occlusione coronarica

Il gradino susseguente fu quello di stabilire natura e struttura dell’occlusione coronarica vista con i plastici. Dalla collezione dei casi dell’Armed Forces Institute of Pathology, Washington D.C. 208 infarti acuti, 116 morti improvvise inattese e 112 attese sono stati selezionati con i seguenti criteri.

1. Infarti cardiaci acuti fatali con documentazione clinica ed istologica dalla fase dell’infiltrazione polimorfonucleata a quella della riparazione finale ma con residui di miocardio necrotico ancora presenti.

2. Morte coronarica “improvvisa inattesa” in meno di 30 minuti in soggetti apparentemente sani con reperti all’autopsia limitati all’aterosclerosi coronarica di ogni grado e necrosi miocardica acuta e cicatrizzata

3. Morte coronarica “improvvisa attesa” in pazienti con storia clinica di malattia coronarica.

La maggior parte di questi soggetti era in servizio militare attivo con controllo medico periodico. Questo studio (Baroldi 1965) ha mostrato che:

· L’unica occlusione acuta era costituita da un trombo

· Il trombo era presente in meno del 50% dei casi

· Il trombo era, in genere, localizzato in una stenosi critica (>70%) antica

La conclusione è stata che il trombo si forma in un ramo ostruito da un processo cronico e da tempo bypassato dalle collaterali come dimostrato dallo studio con i plastici. Da qui l’ipotesi che il trombo sia un fenomeno secondario senza effetti come visto anche con l’esperimento (Khouri et al. 1968). Altri dati dimostrati in questa ricerca sono stati la mancanza di correlazione fra età dell’infarto (Mallory et al. 1939) e quella del trombo (Irniger 1963) in circa la metà dei casi con trombo occlusivo presente (Tab. 2); la rarità della rottura della placca che comunque avveniva sempre a livello di stenosi critiche; un’infiammazione linfo-monocitaria avventizio-intimale a livello di placca.

Da questi risultati appariva chiaro che la cosiddetta malattia coronarica è un problema molto più complesso che non la semplice ostruzione di un tubo; con l’esigenza di ricerche sistematiche e comparative nei diversi quadri clinici della malattia, in pazienti con malattie non cardiache e in controlli sani deceduti per incidente.

CAPITOLO 2

STUDIO PATOLOGICO COMPARATIVO

Gli obiettivi erano innanzitutto di confrontare le diverse variabili nelle sindromi coronariche acute e croniche per stabilire il significato funzionale delle alterazioni riscontrate e correlate a livello vasale e miocardico e quindi valutare frequenza ed entità delle stesse variabili indagate con lo stesso metodo in popolazioni di pazienti senza malattia coronarica e con malattie da considerare come “modelli sperimentali umani“ dal momento che presentano alterazioni comparabili a quelle della malattia coronarica.

CASISTICA E CRITERI DI SELEZIONE DEI PAZIENTI E CONTROLLI

Infarto miocardico acuto (IMA)

Duecento casi consecutivi d’infarto acuto, 100 della Facoltà di Medicina dell’Universitàdi Milano, Italia (Baroldi et al. 1974) e 100 del General Hospital, Toronto, Canada (Silver et al. 1980) con la certezza clinica ed istologica che si trattasse d’infarto senza altre malattie e/o danno iatrogeno. In tutti, la diagnosi clinica è stata fatta in unità di cura coronarica in base alle alterazioni elettrocardiografiche ed enzimatiche senza altre malattie cardiache o di altri organi o sistemi; l’infarto non era una complicazione di manovre cliniche o chirurgiche e i pazienti non erano stati trattati con chirurgia d’emergenza, angioplastica o tentativi rianimatori eccessivi. In tutti la necrosi infartuate è stata documentata dalle alterazioni istologiche tipiche ad iniziare dalla infiltrazione di polimorfonucleati primo segnale certo d ‘infarto miocardico.

I casi nei quali l’infarto acuto era il primo segno di malattia coronarica sono stati distinti da quelli nei quali l’infarto acuto si è verificato in pazienti con malattia coronarica cronica nota. Inoltre, in base al reperto di una fibrosi miocardica monofocale superiore al 10% della massa ventricolare sinistra si è fatta diagnosi d’infarto cardiaco silente qualora non ci fosse riscontro d’infarto pregresso nella storia clinica. Si sono così suddivisi i casi in due gruppi: 1) soggetti senza storia clinica di malattia coronarica e senza fibrosi miocardica estesa i quali hanno avuto il loro primo segnale d’infarto mentre erano in condizioni normali e pertanto definiti 1°episodio e 2) i casi con fibrosi miocardica estesa con o senza storia clinica di malattia coronarica definiti invece come 2°episodio o più semplicemente cronici.

Malattia coronarica cronica

Questo gruppo comprende 50 pazienti morti dopo 25 giorni dall’intervento chirurgico di bypass aortocoronarico eseguito a Toronto per documentata malattia coronarica con angina pectoris. La causa di morte è stata in tutti l’insufficienza cardiaca.

Morte improvvisa coronarica

Definizione

Il termine “improvviso“ può esprimere due concetti. Uno cronologico nel senso di una morte che avviene rapidamente e l’altro conoscitivo in quanto viene meno ogni preludio sintomatologico e si ha per così dire una morte a ciel sereno del tutto inattesa. Fin dal 1707 nel suo trattato Lancisi ha dato una definizione ancora attuale dei differenti tipi di morte: “Huiusmodi vero absoluta cessatio motuum animalium et abscessio animae a corpore, quanquam cogitatione citius perpetua contingant, nihilominus tamen, vulgaris consuetudinis clariorisque doctrinae gratia, mors distinguitur in naturalem, immaturam et violentam; singulae vero in lentas et subitaneas. in praevisas ac praesensas, denique in improvisas, insensiles atque inopinatas “Il che in sintesi distingue, il distacco dell’anima dal corpo secondo il parlare comune e per esigenze dell’insegnamento, in naturale, prematura e violenta ciascuna suddivisa in lenta e improvvisa oltre a prevista e presentita ovvero impreveduta, asintomatica e inattesa.

Questa classificazione anticipatrice del Lancisi, merita un ulteriore approfondimento. Innanzi tutto i termini “violento e naturale“ sono ambigui in quanto tutto ciò che accade nella storia dell’essere umano è naturale ed è forse preferibile fare un’ ulteriore precisazione distinguendo i seguenti tipi di morte:

1. Morte fisiologica o genetica al termine della vita la cui durata è programmata dal genoma. Con la non facile necessità di discriminare fra mutamenti fisiologici dell’età e le alterazioni delle malattie croniche proprie della vecchiaia.

2. Morte patologica dovuta a malattie, malnutrizione e carestia incluse.

3. Morte accidentale o violenta da trauma o ogni equivalente (ferite, avvelenamento, etc.) in soggetti sani o apparentemente tali.

4. Morte inspiegata quando anche i reperti autoptici non riescono a dare una spiegazione della natura e causa di morte.

Da ricordare il commento del Lancisi (1574): ”Non utilis modo, sed maxime necessaria Medicis videtur scientia praecognitionis repentinarum mortium, cum nostrae Praeceptor Artis (Hippocrate) dare ostendat, eum non solum culpa vacaturum, verum etiam boni Medici nomen atque admirationem consecuturum qui, cum omnes sanos facere non possit, futura saltem praesentiat atque predicat“, che sottolinea l’importanza, per la buona fama di un medico, saper predire, quando non si può fare altro, ciò che accadrà. Un invito valido ancora ai giorni nostri di precisare la frequenza e la natura della morte improvvisa in ogni malattia.

Molte le definizioni riportate in letteratura dalle quali stralciamo le più significative a mostrare i diversi punti di vista:

· Fine rapida e imprevista di una malattia acuta o cronica la quale, in genere, è rimasta allo stato latente o sintomatologicamente del tutto silente (Brouardel et al. 1901).

· Un individuo morto per causa naturale, non confinato nella sua casa o in ospedale o altra istituzione, in grado di svolgere una vita normale nell’ambito della sua comunità nelle ultime 24 ore prima della sua morte (Kuller et al. 1975).

· Morte entro 1-24 ore (Fulton et al. 1969).

· Morte istantanea in 30 secondi, morte improvvisa entro 24 ore (Friedman et al. 1973).

· S’intende per improvvisa una morte anomala e inattesa che è insorta all’improvviso in presenza o meno di testimoni ma che comunque resta un mistero inspiegabile (James 1973)

· Morte in presenza di testimoni entro 1 ora dall’inizio dei sintomi (Goldstein 1982).

· Un evento naturale e quindi non traumatico, occorso entro 1 ora dall’inizio dei sintomi in persona precedentemente sana. L’uso del termine “improvviso“ in altro modo, così da includere soggetti che muoiono nelle 24 ore, va dichiarato esplicitamente (Hackel et al. 1993).

Nel definire la morte improvvisa il primo dubbio è se sia veramente necessario porre un limite cronologico. Il tempo di sopravvivenza, ossia quello che decorre fra l’inizio dell’episodio terminale e il decesso, viene considerato un parametro discriminativo in molte delle definizioni precedenti. Ora, conoscere e tenere conto del tempo di sopravvivenza è essenziale per cercare di delineare la sequenza dei diversi meccanismi etiopatogenetici e distinguere variabili secondarie dalle primarie. Tuttavia includere o escludere i casi in base a questo parametro è ingiustificato se non fuorviante. In questa era di rapida ospedalizzazione d’emergenza pensare a un limite di 24 ore è pressoché inutile dal momento che si riesce in genere a praticare un’esauriente indagine clinica. D’altro lato una morte entro 30 secondi è documentabile in circostanze limitate e reperti clinici sufficienti si possono avere in tempi brevi a secondo della possibilità o meno di poter essere ospedalizzati. Pertanto, nella selezione dei nostri casi il parametro “tempo di sopravvivenza“, anche se accuratamente valutato e incluso nelle variabili da correlare, non fa parte dei criteri selettivi.

Due sono le nozioni caratterizzanti la morte improvvisa. La prima, è il mistero clinico e la seconda la sua occorrenza sia in soggetti apparentemente sani ovvero in una delle varie fasi di malattia nota. Una distinzione non sempre tenuta in conto e purtuttavia fondamentale per comprendere questo fenomeno. La morte improvvisa in un atleta del tutto sano va tenuta distinta da quella che accade in un paziente cronico affetto da malattia coronarica e il loro confronto può aiutarci a capire. In altre parole uno studio corretto deve tenere separati casi 1° episodio e casi cronici per poter stabilire quali siano gli eventi complicativi, magari iatrogeni, i quali possono denaturare la storia naturale di una malattia. Su questa base la nostra definizione è:

La morte improvvisa è evento rapido (senza limiti cronologici specifici) e inatteso o imprevedibile sia oggettivamente che soggettivamente, che accade senza valutazione clinica alcuna in soggetti apparentemente sani (morte improvvisa primaria o inattesa o imprevedibile) o in pazienti durante una fase apparentemente benigna nel corso della malattia (morte improvvisa secondaria o attesa o prevedibile), come ad esempio la frequente morte improvvisa in casi di infarto cardiaco acuto associato a disfunzione ventricolare e/o insufficienza cardiaca (Solomon et al 2005). Tenendo presente che ogni nostra definizione di quanto ancora non si conosce è definizione di lavoro per aiutarci a procedere nel cammino della conoscenza. Allo stato attuale, gli unici dati obiettivi provengono dai reperti autoptici, in un gruppo selezionato dai reperti elettrocardiografici d’emergenza e dal follow up in soggetti resuscitati.

La maggior parte delle morti improvvise cardiache presenta un’aterosclerosi delle arterie coronarie ritenuta responsabile d’ischemia miocardica causa dell’arresto di cuore. Pertanto la definizione corrente è di morte improvvisa coronarica che a sua volta potrà essere inattesa o attesa secondo quanto detto prima. Già nel 1761 Morgagni aveva correlato le alterazioni ostruttive delle arterie coronarie al dolore toracico.

Nel nostro studio (Baroldi et al. 1979) abbiamo incluso 208 casi consecutivi di morte improvvisa e inattesa coronarica dell’Istituto di Medicina Legale dell’Università di Milano selezionati in base ai seguenti criteri:

1. Fuori dall’ospedale e in presenza di testimoni.

2. Storia personale e famigliare attendibile mediante questionario prestabilito completato dai testimoni, membri della famiglia e amici.

3. Morte avvenuta in corso di vita normale e in attività usuale, in assenza di qualsivoglia trattamento medico e senza assunzione di farmaci di ogni genere, con storia clinica negativa per una malattia che potesse avere un rapporto con la morte, assenza di interventi terapeutici o rianimativi in fase terminale.

4. Nessun reperto significativo a carico degli altri organi all’autopsia.

5. Uniche lesioni cardiache postmortem, aterosclerosi delle arterie coronarie con placche stenosanti il lume vasale di ogni grado, necrosi o fibrosi miocardica, ipertrofia cardiaca.

6. Test negativo per intossicazione o avvelenamento.

Il motivo principale di selezionare soggetti in assenza di trattamento ed apparentemente sani è stato sia di evitare concomitanti alterazioni iatrogene sia di poter osservare il fenomeno al suo insorgere senza o con le minori interferenze possibili con altre malattie o complicazioni secondarie o fattori cronici. La critica maggiore al metodo selettivo adottato è la relativa attendibilità della storia clinico-famigliare per la fonte non professionalmente qualificata e portata a valutazioni soggettive spesso deformanti. Comunque, analogamente a quanto fatto per l’infarto acuto, i casi sono stati suddivisi in 1° episodio di malattia coronarica e cronici rispettivamente per l’assenza o la presenza di una fibrosi miocardica superiore al 10% della massa miocardica del ventricolo sinistro.

In questo studio si è voluto evitare di proposito ogni intervento terapeutico terminale. Più recentemente, sono stati studiati con lo stesso metodo 25 casi di morte improvvisa/inattesa coronarica del Dade County Medical Examiner Department, University of Florida, Miami, USA. Questi casi venivano trasferiti in ambulanza con indagine elettrocardiografica in fase terminale. Si è così potuto raffrontare casi con o senza intervento rianimativo.

Studio di altre malattie non coronariche e casi normali accidentali

Al fine di stabilire il significato funzionale delle variabili morfologiche e patomorfologiche riscontrate nella malattia coronarica in generale e nella morte improvvisa/inattesa coronarica in particolare, sono state esaminate sempre con lo stesso metodo altre condizioni coronariche e non, da confrontare con la prima. I quadri seguenti sono stati studiati in quanto le stesse variabili sono reperibili in assenza di malattia coronarica ovvero possono presentare lesioni definite ischemizzanti senza danno ischemico.

Morte improvvisa/inattesa in malattia di Chagas silente

Questa condizione include 34 soggetti apparentemente sani che erano siero positivi al test per la malattia di Chagas eseguito postmortem. Gli unici reperti riscontrati sono stati una necrosi a bande di contrazione e miocardite linfocitaria (Baroldi et al. 1997).

Emorragia cerebrale da rottura di aneurisma

Emorragia intracranica da rottura di aneurisma di un’arteria cerebrale in 27 pazienti non cardiaci. Necrosi a bande di contrazione è stato il solo reperto cardiaco in presenza di arterie coronarie normali (Baroldi et al. 1997).

Cuore umano trapiantato

46 pazienti con trapianto cardiaco ortotopico sopravvissuti da meno di una settimana a oltre un anno. La denervazione totale in questi cuori implica una aumentata sensibilità alle catecolamine con necrosi a bande di contrazione del miocardio (Baroldi et al. 2003).

Immunodeficienza acquisita (AIDS)

Questo gruppo è formato da 38 pazienti costituenti un modello di malattia prolungata, con infezioni opportunistiche di vario genere e intensa terapia lungo tutto il decorso e tentativi rianimatori in fase terminale (Baroldi et al. 1988).

Insufficienza cardiaca congestizia

Sono stati studiati 144 cuori escissi al trapianto cardiaco da pazienti (63 con malattia coronarica cronica, 63 con cardiomiopatia dilatativa, 18 con valvulopatia cronica) sottoposti a trapianto cardiaco per insufficienza congestizia irreversibile. L’escissione chirurgica ha il vantaggio di escludere ogni effetto delle complicanze terminali (Baroldi et al. 1998).

Popolazione normale morta per accidente (MA)

97 soggetti dello stesso Istituto di Medicina Legale dell’Università di Milano esaminati come controlli dei casi di morte improvvisa/inattesa (Baroldi et al. 1979).

Intossicati cronici da cocaina morti per eccesso di dose

26 casi senza malattie particolari con cuore e arterie coronarie normali (Fineschi et al. 1997).

Intossicazione da ossido di carbonio

26 soggetti tutti senza alterazioni autoptiche importanti con cuore e arterie coronarie normali (Fineschi et al. 2000)

Trauma cranico

45 casi normali morti fuori dall’ospedale senza aterosclerosi coronarica stenosante (Baroldi et al. 1997).

Elettrocuzione

21 soggetti normali senza aterosclerosi coronarica morti fuori dall’ospedale (Baroldi et al. 2001).

Da sottolineare che nessuno dei soggetti di questi 5 gruppi normali è stato sottoposto a manovre rianimative.

Malattie non cardiache

Questo gruppo comprende 100 pazienti morti per malattie non cardiache di varia natura nell’Ospedale Universitario di Milano (Baroldi et al. 1967).

METODO PER L’ESAME DEL CUORE

In tutti i casi l’autopsia è stata eseguite fra le 14-24 ore dopo la morte con il corpo mantenuto a 4° C.

Tutti gli organi, l’aorta e le sue diramazioni principali sono stati attentamente esaminati. Il cuore appena rimosso dal torace, veniva accuratamente lavato, pesato e i suoi diametri trasversale (dal margine sinistro al destro lungo il solco atrioventricolare) e longitudinale (dall’aorta all’apice) misurati. Appeso in un bagno di formalina neutra al 10% per 24 ore al fine di indurire l’organo con questa fissazione limitata, si procedeva prima alla sezione traversa a tre mm d’intervallo lungo tutto il percorso extramurale o subepicardico delle arterie coronarie e loro diramazioni. Sistematicamente veniva prelevato un segmento del vaso, con o senza lesioni, all’origine del tronco principale dell’arteria coronaria sinistra (ACS), della branca discendente anteriore sinistra (DAS), della branca circonflessa sinistra (CS), della coronaria destra (CD) della branca discendente posteriore (DP), del secondo tratto distale della DAS e del margine e tratto posteriore della CD. Inoltre, ogni segmento con stenosi visibile ad occhio nudo era prelevato anch’esso per l’esame istologico. Tutti i segmenti venivano poi rimessi in formalina per completare la fissazione e decalcificati quando necessario.

Il cuore, mediante un’affettatrice, era sezionato in toto in fette trasversali di 1 cm parallele al solco atrioventricolare posteriore procedendo dall’apice alla base fino all’altezza della punta del muscolo papillare sinistro, circa 3-4 cm dal solco suddetto. Dopo un’ulteriore fissazione di altre 24 ore, le fette cardiache venivano attentamente esaminate (e ogni alterazione annotata) e fotografate e ingrandite così da permettere una misurazione planimetrica di ogni danno riscontrato e calcolarne in percento l’estensione rispetto alla massa ventricolare sinistra includente l’intero setto interventricolare. Inoltre, lo spessore della parete ventricolare sinistra è stata misurata sulla fetta più prossimale. Un controllo istologico garantiva della precisione valutativa delle aree lese.

In ogni cuore si faceva un esame istologico mediante prelievi sistematici a tutto spessore della parete cardiaca, ampi circa 2 cm, in una fetta distale ed in una prossimale, in sede anteriore, laterale e posteriore dei due ventricoli, dei loro papillari anteriori e posteriori, e setto interventricolare anteriore e posteriore, oltre ai prelievi mirati delle zone macroscopicamente risultate lese. Una media di 40 sezioni miocardiche in zone cardiache diverse sono state controllate istologicamente e, quando possibile, ogni variabile sia miocardica che coronarica è stata quantizzata. Le colorazioni impiegate sono state l’ematossilina-cosina e se necessario la pentacromica di Movat, Weigert elastica, Mallory e PAS.

Nei casi di morte improvvisa/inattesa il sistema di conduzione è stato asportato secondo il metodo di Lev e sono state eseguite 2-3 sezioni istologiche dei 5 blocchi del sistema e del nodo del seno.

Nei 100 casi del General Hospital di Toronto, si è proceduto ad iniezione intracoronarica di mestruo radiopaco alla pressione di 120 mm Hg con immagini radiografiche anteroposteriori, e oblique anteriori del ventricolo sinistro e destro.

ANALISI DELLE ARTERIE CORONARIE EXTRAMURALI

Variabili fisiche

In tutte le sezioni istologiche delle arterie coronarie extramurali sono state valutate le seguenti variabili:

· Spessore dell’intima e della media. Lo spessore intimale è stato misurato istologicamente mediante un micrometro. Sono stati distinti questi tipi di ispessimento intimale: 1) fisiologico; 2) aterosclerotico e 3) patologico ostruttivo non aterosclerotico. Lo spessore minimo e massimo della tunica media è stato misurato nello stesso modo e si è calcolato un rapporto “spessore mediale massimo/minimo“.

· Riduzione del lume da placca aterosclerotica. Il grado di riduzione del lume è stato calcolato sulla sezione istologica in percento del diametro normale del vaso misurato su plastici delle coronarie in cuori normali. Più precisamente si sono misurati il diametro massimo e minimo del lume residuo e la media risultante confrontata con il diametro medio dello stesso vaso (Baroldi et al. 1967). Questo metodo è stato scelto in quanto il rapportare il lume all’area totale dell’intima, come spesso è stato fatto, può indurre in errore in quanto l’allargamento della placca non permette di avere valori precisi di riduzione luminale. In una placca molto ampliata un lume normale può risultare gravemente ridotto e il concetto che l’allargamento della placca sia un meccanismo compensatorio (Glagov et al. 1987) è molto discutibile in quanto la stragrande maggioranza dei pazienti e controlli hanno una riduzione severa del lume e quelli con stenosi lieve non hanno in genere placche ingrandite con lume normale.

Sappiamo che non esiste un metodo che garantisca una misurazione precisa della riduzione del lume anche perché una placca si modifica lungo tutto il tratto di vaso da lei interessato. Il metodo scelto e adottato in ogni sezione istologica permette tuttavia un confronto correlativo fra condizioni diverse, utile a distinguere il significato funzionale delle variabili morfologiche. Infatti, quanto interessa adottare è un metodo riproducibile che consenta la comparazione fra popolazioni differenti così da stabilire come si comporta la variabile “riduzione del lume“ ricordando sempre – il che vale per ogni metodo sia in vivo che postmortem – che esiste una dilatazione pre e poststenotica (Rodbard 1956, 1971) per non incorrere in errori valutativi. Infine da ricordare la critica fatta alla misurazione del lume in vasi non iniettati e fissati sotto pressione. Una critica risultata infondata dal confronto fra i 100 casi d’infarto acuto italiani (Baroldi et al. 1974) senza iniezione e i 100 canadesi con iniezione a pressione intracoronarica mantenuta fino a fissazione completa (Silver et al. 1980). La distribuzione delle stenosi di grado diverso è risultata praticamente uguale nelle due serie (Tab. 3).

· Stenosi luminale. Una stenosi è stata definita severa o critica, in quanto capace di ridurre il flusso ematico quando uguale o maggiore al 70%, precisando che una riduzione-diametro del 70% corrisponde a circa il 90% di una riduzione-area. Una stenosi è stata giudicata media o lieve quando inferiore al 70%. Al fine di un confronto dello stesso vaso in gruppi diversi si è considerata la sua stenosi massima riscontrata permettendo così di correlare diversi parametri (ad esempio, estensione dell’infarto, sopravvivenza etc.) al grado massimo di stenosi osservato in tutti i rami principali.

· Lunghezza della stenosi. La lunghezza di una stenosi è stata calcolata in millimetri in base al numero di segmenti di 3 mm interessati dalla stenosi stessa.

· Tipo della stenosi. Si sono distinti due tipi di stenosi: una concentrica quando il lume residuo era centrale o laterale ma circondato da tessuto patologico, e l’altra semilunare quando parte della parete del vaso era normale

.

Trombosi luminale. Nella sua fase iniziale il trombo è formato da aggregati piastrinici, fibrina e rari leucociti polimorfonucleati (trombo acuto). Le sue fasi successive mostrano una vascolarizzazione prima seguita da progressiva cicatrizzazione e possibile ricanalizzazione (trombo cronico). Esso può essere occlusivo obliterando tutto il lume vasale o quasi ovvero murale quando riduce meno del 50% il lume del vaso. In genere il trombo murale è costituito da una sottile lamina fibrino-piastrinica o fibrotica senza significativa riduzione del lume.

Variabili morfologiche

Tipo di placca aterosclerotica. Se prevaleva il materiale ateromasico o la fibrosi la placca è stata caratterizzata rispettivamente come ateromasica o fibrotica in assenza di accumulo di proteoglicani e/o ateroma.

Accumulo di proteoglicani. Appare istologicamente come una sostanza pallida, leggermente basofila –da cui il termine basofilia – senza reazione cellulare alcuna. Tale accumulo lo si reperta nella placca iniziale nel suo strato esterno al disotto dello strato fibroso a contatto con la tunica media. In placche avanzate è reperibile ovunque.

Ateroma. Materiale formato da lipoproteine e colesterolo in genere associato a cellule schiumose alias macrofagi ripieni del suddetto materiale.

Calcificazione. Granulazioni o blocchi estesi di una sostanza (sali di calcio) intensamente basofila nel contesto dell’intima aterosclerotica.

Emorragia intimale. Stravaso ematico di varia entità nell’intima ateromasica.

Le precedenti variabili sono state giudicate lievi se interessavano meno di un quarto, medie la metà e severe se più della metà della superficie intimale.

Vascolarizzazione intimale. Presenza nell’intima aterosclerotica di vasi per lo più di tipo capillare. A secondo del numero dei vasi la vascolarizzazione è stata definita lieve (meno di 3 vasi), moderata (da 4 a 6 vasi) o estesa (più di 6 vasi).

Infiltrazione linfocitaria. Caratterizzata da una infiltrazione di linfociti e plasmacellule sia nel contesto intimale che nello strato avventiziale aderente alla tunica media. Lieve se costituita da pochi elementi sparsi, moderata quando c’erano consistenti focolai infiammatori e severa in presenza di infiltrazione massiva. Quando linfociti e soprattutto plasmacellule erano localizzati attorno ai nervi adiacenti alla tunica media, si è adottata la definizione di neurite mediale.

ANALISI DEI VASI INTRAMURALI

In tutte le sezioni istologiche di miocardio particolare attenzione si è prestata allo stato di tutti i vasi intramurali o intramiocardici, vene e letto terminale inclusi. Queste le alterazioni principali considerate:

Tromboemboli

Aggregati piastrinici formati da piccoli elementi rotondi e spesso in dissoluzione senza fibrina dimostrabile. La loro frequenza è stata calcolata in 3328 sezioni di miocardio di soggetti deceduti per morte improvvisa/inattesa coronarica e in 1552 sezioni di soggetti sani deceduti per accidente (Baroldi et al. 1980).

Trombi o emboli fibrino-piastrinici formatisi in situ (trombi) o per distacco da trombo prossimale (emboli)

· Stasi vasale. La quantificazione istologica del sangue nel miocardio non è facile per diversi fattori artefattuali. Per avere una stima anche se approssimativa della stasi intramurale si è convenuto di diagnosticare una stasi sia arteriosa che venosa, se più di 5 vasi arteriosi o venosi della sezione erano ripieni di globuli rossi.

· Iperplasia mediale obliterante. Con questa definizione si indica una trasformazione della tunica media dei rami intramurali che mostra fasci longitudinali di cellule muscolari lisce con riduzione del lume, senza ispessimento intimale e dell’elastica interna ed esterna. Questa alterazione si trasforma progressivamente in fibrosi della parete. Questo quadro è stato considerato minimo se solo un vaso presentava tale alterazione in 18 delle aree esaminate istologicamente, moderato con 2 vasi e severo se più di due vasi (Baroldi et al. 1986).

ANALISI DEL DANNO MIOCARDICO

Le differenti forme di danno miocardico sono state distinte in:

· Necrosi miocardica acuta che comprende la necrosi infartuale quantificata in percento della massa ventricolare sinistra (vedi sopra); la miocitolisi coagulativa o necrosi di Zenker o necrosi a bande di contrazione o più semplicemente necrosi da catecolamine; e la miocitolisi colliquativa. Questi due ultimi tipi di danno sono stati valutati in base al numero di focolai presenti e considerati minime se meno di 5 focolai erano presenti in una sezione istologica, moderate se lo stesso numero di focolai era presente in 2-3 sezioni istologiche ed estesa se in quattro o più sezioni. In ricerche più recenti la necrosi da catecolamine è stata quantificata in base al numero di focolai e di cellule necrotiche x 100 mm² per ogni sezione; mentre la miocitolisi colliquativa è stata suddivisa nei seguenti gradi: 0, assente; 1, piccoli gruppi di cellule necrotiche; 2, meno e 3 più del 50% delle cellule miocardiche con totale o subtotale scomparsa delle miofibrille nella metà interna della sezione istologica della parete cardiaca.

· Fibrosi miocardica. La fibrosi miocardica è stata classificata come recente quando presentava fibroblasti e vasi e antica quando costituita prevalentemente da un tessuto connettivale denso ipo-acellulare e avascolare. Giudicata minima se esistevano pochi focolai nella sezione istologica, moderata quando la sua estensione era inferiore al 10% ed estesa quando superiore al 10% della massa ventricolare sinistra. Più di recente, è stata calcolata in percento dell’area totale di ogni sezione istologica mediante un oculare ortogonalmente suddiviso in quattro aree. Dal momento che una fibrosi può trasformarsi in tessuto adiposo (Baroldi et al. 1997), questo è l’unico metodo affidabile per misurare l’estensione di una fibrosi miocardica. Inoltre, per una comparazione fra gruppi diversi, si è formulato un “indice di fibrosi“: totale area fibrotica/totale area istologica in millimetri quadri x 100. Tale indice permette di stabilire su ogni sezione la percentuale di miocardio istologicamente vitale. In assenza di una storia clinica documentata si è convenuto di accettare come segno d’infarto pregresso una fibrosi superiore del 10% della massa ventricolare sinistra e stabilire così una suddivisione fra casi 1° episodio e cronici.

· Ipertrofia cardiaca. Nel nostro materiale il peso cardiaco è stato suddiviso in classi di 100 gr. (< 200, 200-299, 300-399, etc.). Tuttavia, per evitare indici in rapporto al peso corporeo e all’altezza, si è adottata la distinzione di Linzbach fra ipertrofia fisiologica (< 500 gr) e patologica (> 500 gr) sempre per facilitare un confronto fra le varie condizioni studiate. Un cuore è stato definito atrofico se di peso inferiore a 250 gr per l’uomo e 200 gr per la donna, mentre i valori normali sono stati rispettivamente 300 e 250 gr (Silver MM 1991).

· Disorganizzazione delle cellule miocardiche (disarray). La disorganizzazione architettonica delle cellule cardiache è tipica della cardiomiopatia ipertrofica (Teare 1958). La sua presenza è stata valutata patologica quando superava il 20% dell’area istologica.

ANALISI STATISTICA

Tutte le variabili sono state inserite in una scheda per analisi computerizzata (IBM 370/168) non parametrica (Bishop et al. 1980). Mediante modello log-lineare si è indagata la significatività delle associazioni di 1° ordine e di ordine superiore (Baroldi et al. 1988). Per evitare un’ inutile ripetizione nel testo il termine “significativo“ indica un valore di P <0.05.

CAPITOLO 3

STORIA NATURALE DELLA PLACCA ATEROSCLEROTICA CORONARICA UMANA E FORME CORRELATE DI DANNO MIOCARDICO

Prima esigenza è stata quella di tentare di ricostruire la storia naturale della placca aterosclerotica coronarica umana da un punto di vista morfologico confrontando pazienti affetti da malattia coronarica con altre condizioni. Dal momento che differenti vasi arteriosi hanno struttura, controllo nervoso ed emodinamica diversi, ognuno va studiato indipendentemente senza assimilare, come accade, la placca aortica con quella coronarica o cerebrale o altre. Ad esempio, in una comparazione fra 40 cuori con infarto miocardico acuto senza malattie cerebrali e 41 casi d’infarto/emorragia cerebrale senza malattie cardiache, la frequenza di stenosi critiche è stata dell’88% per le arterie coronarie e 10% nelle arterie cerebrali nel primo gruppo e 53% e 14% rispettivamente nel secondo. Da notare la gravità aterosclerotica coronarica e la eccezionalmente bassa frequenza di stenosi severe nelle arterie cerebrali in ambedue i gruppi (Fig. 5; Antoci et al. 1980).

ATEROSCLEROSI CORONARICA

I vasi ematici sono strutture molto sensibili che si adattano alle forze emodinamiche. Ad esempio, con un flusso stabile di tipo laminare i nuclei sono rettangolari, allungati mentre assumono un aspetto rotondeggiante e perdono l’orientamento quando il flusso diviene turbolento (Flaherty et al. 1972). In genere, la struttura vasale si adatta alla funzione (Burton 1954) e può cambiare con il variare delle condizioni emodinamiche (Rodbard 1971). Le forze che agiscono sulla parete vasale sono: compressione con direzione radiale, tensione con direzione circonferenziale e longitudinale e di dragaggio sulla superficie endoteliale in rapporto con la velocità e vischiosità del sangue (Fry 1969); qualora tali forze superino un grado critico d’intensità si hanno mutazioni strutturali (Langille 1991). In particolare, un aumento della forza dragante nelle arterie coronarie stimola la vasodilatazione, in contrasto con arterie coronarie aterosclerotiche nelle quali si ha una ridotta vasodilatazione nonostante un prevedibile incremento della forza di dragaggio (Vita et al. 1989).

Le arterie coronarie umane si possono suddividere in due sistemi funzionalmente divergenti per quanto riguarda l’interazione flusso/contrazione miocardica: extramurale o subepicardico e intramurale o intramiocardico. Pertanto queste arterie sono un valido modello per indagare il rapporto fra dinamica di flusso e modificazioni strutturali e aterogenesi.

Nel sistema extramurale che ramifica sulla superficie del cuore si deve distinguere fra a) ispessimento intimale fisiologico; b) ispessimento obliterativo intimale non aterosclerotico; c) ispessimento intimale segmentario ostruttivo aterosclerotico. Tre aspetti strutturali del tutto differenti fra loro.

Ispessimento intimale fisiologico

Le arterie coronarie extramurali presentano normalmente un ispessimento intimale assente o poco sviluppato in altre arterie di tipo muscolare. Ispessimento che, nonostante interpretazioni diverse, va tenuto distinto dalle alterazioni di natura patologica (Silver et al. 1980; Angelini et al. 1990; Baroldi 1991). Esso, già presente alla nascita (Bork 1926; Dock 1946), è costituito, secondo la classica descrizione della Wolkoff (1929), da due strati divisi irregolarmente da una lamina elastica già riconoscibili nella prima decade di vita. Quello esterno, definito elastico-muscolare, è formato da uno slaminamento della membrana elastica interna con proliferazione di cellule muscolari lisce che l’attraversano assumendo una disposizione longitudinale. Lo strato interno elastico-iperplastico è prevalentemente costituito da fibre elastiche che derivano dalla lamina di separazione fra i due strati. Da notare che questo ispessimento nella prima decade di vita non supera in spessore quello della tunica media, è preminente in sede di biforcazione vasale, può non estendersi a tutta la circonferenza del vaso, mostra una grande variabilità da soggetto a soggetto e maggiore entità negli uomini che non nelle donne (Dock 1946; Fangman et al. 1947; Moon 1957; Schornagel 1956). In particolare, Dock (1946) ha riscontrato una frequenza tre volte superiore nei neonati maschi mentre Minkowski (1947) l’ha osservata solo in maschi di oltre un mese di età. Nelle decadi successive lo strato elastico iperplastico si trasforma in tessuto fibroso che prevale nella quarta decade raggiungendo uno spessore superiore alla tunica media (Wolkoff 1929; French et al. 1962; Geer et al. 1968; Likar et al. 1969; Vlodaver et al. 1968).

Tre gli stadi evolutivi dello ispessimento intimale fisiologico:

1. Uno stadio precoce caratterizzato da proliferazione focale miocellulare liscia e di fibre elastiche.

2. Uno stadio stabile “da iperfunzione“ con proliferazione diffusa dell’iperplasia mio-elastica a tutta l’intima.

3. Uno stadio “da esaurimento“ con fibrosi dell’intima uniformemente ispessita (Fig. 5).

In questa risposta proliferativa il ruolo delle cellule muscolari lisce è stato interpretato nel senso di una cellula mediale multifunzionale capace di contrazione, proliferazione, migrazione, colonizzazione e di produzione di collageno, elastina, sostanza fondamentale e materiale delle membrane basali (Wissler 1967).

Questo ispessimento intimale è stato interpretato come momento iniziale dell’aterosclerosi (Ehrich et al. 1931; Fangman et al. 1947; Moon 1957) o come dovuto a reazione infiammatoria-allergica (Minkowski 1974) o a deposizione di micro trombi piastrinici (Likar et al. 1960) o a stress emodinamico (Spalteholz et al. 1931; Schornagel 1956; Vlodaver et al. 1967; Baroldi 1981). In realtà, un tale ispessimento diffuso a tutta l’intima coronarica è reperto normale nell’uomo e nella donna adulti e va inteso come una componente della vasogenesi postatale (Vlodaver et al. 1967) correlata alla particolare dinamica del flusso ematico nelle arterie coronarie extramurali; vale a dire un loro riempimento sistolico senza o con minimo deflusso nel sistema intramurale in quanto quest’ultimo è compresso dalla contrazione del miocardio. Il che aumenta ogni tipo di stress sulle pareti delle arterie extramurali libere in superficie del cuore e senza alcuna alterazione tipica del processo aterosclerotico come si vedrà più avanti. Differenze della dinamica di flusso in soggetti diversi possono spiegare la variabilità dell’ispessimento fisiologico fra loro. Da sottolineare è la sua assenza in tutti i vasi arteriosi intramurali e nei tratti “murali“ delle arterie extramiocardiche (Geiringer 1957) i quali essendo ricoperti da ponti di miocardio sono per così dire protetti in quanto durante la sistole la loro contrazione ne impedisce la dilatazione stressante evitando la risposta proliferativi intimale. Tuttavia, oltre a questa componente fisica è possibile che ne esista una neurogena legata alla regolamentazione del tono vasale da controllo adrenergico. Ipotesi suggerita dall’assenza di ispessimento fisiologico nel cane (Fig. 5) nonostante una stessa distribuzione dei vasi coronarici e uguale flusso difasico. Questo potrebbe spiegare la variabilitàfra individui e fra gruppi etnici diversi (Vlodaver et al. 1969) e fra speci (French 1962; Geer 1968). Mediante ultrasuoni intracoronarici in arterie normali si è confermata anche con questa tecnica un ispessimento intimale in pazienti con angina da spasmo in assenza di altri fattori di rischio (Miyao et al. 2000).

Ispessimento obliterativo intimale non aterosclerotico

Si tratta di un processo patologico da causa indeterminata o in discussione, che colpisce le arterie coronarie extramurali con frequente severa ostruzione concentrica del lume vasale. Lo si osserva nella coartazione aortica (Vlodaver et al. 1968), nei cuori umani trapiantati (Thomson 1969; Cooley et al. 1969; Bieber et al. 1970; Smith et al. 1987; Billingham 1988; Baroldi et al. 1991, 2001; Rose et al. 1991; Pethig et al. 1999), nei cuori di cane trapiantati (Kosek et al. 1969) e nei bypass venosi della safena aorto-coronarici (Johnson et al. 1970; Marti et al. 1971; Vlodaver 1971; Brody et al. 1972; Kern et al. 1972; Virmani et al. 1991). Da notare che un processo analogo può interessare altre arterie in diverse condizioni umane e sperimentali come l’ipertensione (Spiro et al. 1965; Oka et al. 1967; Esterly et al. 1968; Still 1968; Constantinides 1970; Hurtner et al. 197°; Wolinski 1972), la somministrazione di catecolamine (Szakacs et al. 1959), variazioni del volume di flusso (Rodbard 1956; Hassler 1970; Schaper et al. 1972) a seguito di trauma (Hassler 1970) e in specifiche malattie degenerative (ad es., la sclerosi intimale giovanile) o infettive o immunitarie (ad es. la febbre reumatica).

Questo ispessimento obliterativo è stato interpretato come una variante dell’aterosclerosi e taluni erroneamente parlano di “aterosclerosi accelerata“ dei ponti venosi (Bulkley et al. 1977) o delle arterie coronarie nei cuori trapiantati (Ip et al. 1990; Rose et al. 1993). Se è vero che in pazienti trapiantati con una lunga sopravvivenza (Graham et al. 1972; Rider et al. 1972) o animali trapiantati con dieta ricca in colesterolo (Alonzo et al. 1970) è possibile vedere depositi ateromatosi nel contesto di questo ispessimento intimale, tuttavia essi sono un fenomeno secondario. “Accelerazione“ significa un processo con storia naturale più rapida del solito ma che presenti tutte le variabili proprie del processo; altrimenti si deve parlare di entità distinta. E infatti l’ispessimento obliterativo non aterosclerotico fino al suo stadio subocclusivo è il risultato di una proliferazione miocellulare liscia con minima o assente iperplasia elastica, una membrana elastica interna intatta, aumento diffuso della sostanza di fondo (proteoglicani) e fibrosi interstiziale progressiva. Nessuna delle variabili proprie del processo aterosclerotico sono presenti e comunque assumono aspetti totalmente diversi. Da notare come tale ispessimento spesso avvenga in vasi denervati (cuori trapiantati, graft venosi) senza controllo da parte del sistema autonomo nervoso e con l’aumentata sensitività alle catecolamine dei tessuti denervati (vedi denervazione e cuore trapiantato) e conseguente iperplasia miocellulare liscia. Con l’ovvia possibilità di costituire un terreno predisponente all’aterosclerosi.

Ispessimento intimale aterosclerotico

L’ispessimento intimale aterosclerotico (Figg. 6, 7) è una lesione segmentaria che può coinvolgere la tunica media e avventizia (Strong et al. 1968). Frequenza ed estensione delle variabili della placca aterosclerotica coronarica precedentemente definite, sono state calcolate su 3.640 sezioni istologiche di 100 casi d’infarto miocardico acuto, 50 casi di malattia coronarica cronica, 208 casi di morte coronarica improvvisa/inattesa e 97 soggetti sani deceduti per accidente (Baroldi et al. 1988). Il primo dato è che l’aterosclerosi coronarica non si aggrava passando dall’età adulta all’anziana (Tab. 4). Le 1.519 sezioni senza riduzione del lume e con un ispessimento intimale inferiore a 300 mm (ispessimento fisiologico) le variabili morfologiche erano praticamente assenti (Tab. 5). Ma, fatto più importante, non si è mai osservata una stria lipidica, infiltrati subendoteliali lipoproteico-colesterolici, cellule schiumose, trombi murali, aggregati piastrinici emorragia, infiltrati infiammatori avventiziali-intimali. Non meno importante che la stessa negatività di reperti si è avuta in 1.319 sezioni con una riduzione del lume inferiore al 70% o 743 sezioni con ispessimento intimale aterosclerotico inferiore a 1.000 mm. Solo occasionalmente in placche con stenosi severa si sono visti infiltrati subendoteliali lipoproteico-colesterolici, cellule schiumose associate a trombi murali mentre infiltrati infiammatori, come si dirà più avanti, sono stati reperiti in stadio relativamente avanzato della placca aterosclerotica, indipendentemente dal grado di stenosi.

Dal comportamento delle variabili morfologiche intimali rispetto all’entità della stenosi e dell’ispessimento intimale nei differenti gruppi ischemici e nei controlli sani è stato possibili, mediante controllo statistico, ricostruire la storia naturale della placca aterosclerotica coronarica con la sua progressione tridimensionale, radiale-circonferenziale-longitudinale quale si ha nella popolazione generale comprendente soggetti sani, malati non cardiaci e pazienti con malattia coronarica di diverso quadro clinico. Storia che inizia con una proliferazione nodulare delle cellule muscolari lisce protrudente nel lume, con iperplasia elastica e successiva trasformazione fibrosa fino a costituire una placca fibrotica. È questo il solo quadro già visibile al di sotto dei 20 anni (Angelini et al. 1990). Il successivo stadio è la deposizione di proteoglicani nello strato profondo o interno al limite con la tunica media. L’iperplasia mio-elastico-fibrotica e l’accumulo di proteoglicani diventano fenomeni ricorrenti e spiegano la progressione della placca. In seno alla raccolta di proteoglicani si vengono poi a depositare lipoproteine-colesterolo in parte fagocitate dalle cellule macrofagiche schiumose e/o sali di calcio, in accordo con l’affinità chimica che le precedenti sostanze hanno per i glicosaminoglicani (Wight et al. 1983) con il risultato che la suddetta raccolta si trasforma in ateroma o deposito di calcio o ambedue. Si spiega così la variabilità di aspetto della placca avvanzata dovuta al ripetersi disordinato di questi fenomeni a secondo del prevalere dell’uno o dell’altro (Figg. 6, 7), con in più il sovrapporsi della neovascolarizzazione e complicanze come l’emorragia, la trombosi, etc. Un quadro quello descritto del tutto differente da quello che si ha nella placca ottenuta mediante dieta ipercolesterolica sperimentale o nell’ipercolesterolemia famigliare (Fig. 7 F; Morgan 1956; McGill et al. 1968; Velican et al. 1989).

La genesi e la progressione della placca aterosclerotica coronarica da noi documentata è totalmente in contrasto con il credo attuale che seguita a ritenere come ”l’azione dinamica specie alla biforcazioni dei rami possa produrre un danno endoteliale che potenziato da altri fattori aterogenici (ipercolesterolemia, ipertensione, complessi immunitari, infezioni virali e fumo del tabacco) inducono un accumulo di grassi e monociti macrofagi che mediante sostanze tossiche denudano l’endotelio con successiva deposizione di piastrine le quali a loro volta producono fattori di crescita che stimolano la proliferazione miocellulare liscia con la formazione di una lesione fibro-intimale che ricopre la predominante lesione lipidica. Quest’ultima, rivestita da una sottile capsula fibrotica tende a rompersi per il rilascio da parte dei macrofagi di collagenase ed elastase che distruggono tale capsula a cui consegue la formazione di un trombo che se piccolo organizzandosi contribuisce ad ulteriormente stenosare il lume mentre se grande ed occlusivo causa una sindrome coronarica acuta. A parte il bisogno di meglio comprendere la biologia di base dell’aterogenesi, c’è l’esigenza di identificare e modificare i fattori di rischio trombogenici al fine di una prevenzione primaria. Inoltre nuovi metodi sono necessari per l’identificazione, la stabilizzazione e regressione delle piccole placche lipidiche, non individuabili angiograficamente, a rischio di rottura e di scoprire nuovi agenti antitrombotici più sicuri per prevenire la progressione (Fuster et al 1992). Si è tradotta alla lettera lo scritto dai precedenti autori in quanto questo dogma seguita ad ispirare tutti i tentativi attuali per contenere o ridurre la vulnerabilità della placca (Libby 1995; Newby et al. 1999; Libby 2000; Aikawa et al. 2004, Libby et al 2005) ignorando che altre variabili devono essere prese in considerazione.

È nostra impressione che la sintesi prima riferita con tutte le ricadute interpretative e terapeutiche delle cosiddette sindromi coronariche acute, è influenzata dai dati sperimentali in animali con dieta ipercolesterolica (Ross 1993). Modello che in patologia umana può identificarsi con i relativamente rari casi di ipercolesterolemia famigliare ma non con la storia naturale dell’aterosclerosi coronarica quale abbiamo visto nella popolazione generale costituita da soggetti normali e pazienti con o senza patologia cardiaca. I dati prima riportati parlano piuttosto chiaro e permettono di distinguere due tipi di placca una ipercolesterolemica e l’altra iperplastica miocellulare liscia o più semplicemente mioiperplastica quando si tenga presente che “mio“ si riferisce alle cellule muscolari lisce. In quest’ultima non è ancora chiaro quale sia il fattore iniziale della proliferazione (monoclonale secondo Benditt 1974?) miocellulare liscia (stress adrenergico?) come non vi è dimostrazione alcuna di rottura di piccole placche associate o meno a trombosi. Tale distinzione può chiarire la presunta regressione della placca possibile in caso di placca ipercolesterolemica dopo sospensione della dieta o dello stato ipercolesterolemico ma ben poco probabile per la placca mioiperplastica. Sono quindi molti i punti oscuri della storia naturale della placca aterosclerotica coronarica con l’esigenza di fondo di precisare le differenze con gli altri vasi arteriosi e stabilire se la mioiperplasia è dovuta a fattori di crescita piastrinici (Ross 1979) o a catecolamine (Velican et al. 1989; Leenen 1999); se si tratti della proliferazione dei varii elementi (cellule endoteliali, muscolari lisce, monociti/macrofagi, istiociti) o di un unico elemento pluripotente multifunzionale che intervenga nell’evolvere della placca; e quale sia il ruolo dei fattori emodinamici da non sottovalutare dato l’impressionante esempio fornito dai casi adulti con origine anomala di un’arteria coronaria dalla arteria polmonare a bassa pressione e pulsazione. In questi rari casi si è vista un’aterosclerosi anche severa dell’arteria con origine aortica mentre quella anomala dalla polmonare ne era priva (Kaunitz 1947; Burch et al. 1962; Blake et al. 1964). Questi pazienti hanno un’unica natura genotipica e fenotipica per cui la differenza è soltanto dovuta al flusso emodinamico bifasico e al suo controllo adrenergico.

Un’altra questione irrisolta è la localizzazione della placca a diversi livelli e rami differenti nella popolazione. In altri termini perchè a parità di fattori emodinamici e di struttura vasale un soggetto è colpito in un dato segmento mentre altri sono i segmenti interessati in altri soggetti. Altrettanto poco chiaro è il ruolo della neovascolarizzazione dell’intima nella progressione della placca. I nostri dati confermano in parte quelli di Geiringer (1951) e confermano un’avvenuta vascolarizzazione nel 24% delle sezioni con uno spessore intimale fra 300-599 mm e del 75% fra 600-1.999 mm essendo lievemente minore con valori superiori di detto spessore. Tuttavia questa vascolarizzazione intimale è risultata lieve nel 61% delle sezioni. Dai nostri dati risulta evidente che la vascolarizzazione è attributo dello stadio avanzato della placca e che di rado consegue ad organizzazione di un trombo laminare (Morgan 1956) osservato non frequentemente, soltanto in stenosi severe (vedi più avanti i dati ottenuti con sezione seriata della placca coronarica).

Infine le seguenti variabili meritano un’ulteriore precisazione.

Infiammazione

Il ruolo di un presunto, non ben definito processo infiammatorio nell’aterogenesi è argomento da rivedere e da precisare. Si è sostenuto e si sostiene, sulla base dell’ipercolesterolemia sperimentale, che l’aterosclerosi è: “il risultato di una risposta in eccesso di una reazione infiammatoria fibroproliferativa al danno endoteliale e delle cellule muscolari lisce della parete vasale la lesione più precoce riconoscibile è la cosiddetta stria lipidica (fatty streak) una aggregazione di macrofagi ripieni di grasso e linfociti T nell’intima Il macrofago è il mediatore principale di tale infiammazione non solo come portatore di antigene per i linfociti T ma anche come cellula capace di rimuovere materiale tossico e fonte di fattori di crescita e citochine “(Ross 1993). Un concetto tuttora ribadito come comprovato (Libby et al 2005). A parte il fatto che nella placca mioiperplastica non si è mai visto quanto prima descritto, si deve sottolineare che una proliferazione di macrofagi è fenomeno tardivo, non così accentuato come nella placca ipercolesterolemica, mentre un vero processo infiammatorio costituito di linfociti T e plasmacellule lo si è osservato in fase tardiva e mai all’inizio della genesi della placca mioiperplastica. Se quindi l’importanza dei macrofagi può valere per la prima non è detto che sia così essenziale per quest’ultima. Di fatto esiste questa infiammazione da noi descritta e già nota da tempo (Morgan 1956; Velican et al. 1989) e variamente intesa o come complicazione minore correlata all’entità della placca e alla riduzione del lume (Schwartz et al. 1962) o come processo autoimmunitario (citoplasma delle plasmacellule colorato con antisieri IgG e IgM; Parum et al. 1981; Wal et al. 1989). Questa infiammazione nella nostra esperienza la si incomincia a vedere nello stadio di accumulo dei proteoglicani, già presente nel 32% e nel 62% rispettivamente di placche lievi (< 50%) o moderate (50-69%) e con un ispessimento intimale compreso fra 300-599 mm. L’importanza di questa lesione è data dal fatto di essere significativamente più frequente ed estesa nei pazienti con malattia coronarica, con un massimo negli infarti acuti, rispetto ai controlli sani a parità di grado di stenosi. Non meno importante il fatto che tale infiammazione con prevalenza di plasmacellule sia localizzata attorno ai nervi adiacenti alla tunica media (neurite mediale). Infine, da sottolineare come nei pazienti con infarto acuto prevalgano le stenosi severe ma corte (< 3 mm) come se una tale infiammazione stimolasse soprattutto una progressione in senso radiale (Baroldi 1985; Baroldi et al. 1988; Cliffet al. 1988).

Emorragia intimale

In netta opposizione con quanto sostenuto da altri che “abbiamo evitato il termine “emorragia della placca“ in quanto fonte di confusione. Il termine adottato è “fissurazione della placca“ intesa come apertura del lume nell’intima così da formare un’emorragia dissecante ma che in realtà è trombo intraintimale costituito non di globuli rossi bensìdi fibrina e piastrine “(Davies et al. 1984). Reperto mai osservato, mentre è stato possibile confermare l’esistenza di un’emorragia di placca costituita prevalentemente da globuli rossi (Fig. 7). Considerata la possibile fonte di materiale lipoproteico o di sostanze vasoattive o trombogeniche (Paterson 1938; Morgan 1956; Velican et al. 1989) o causa di occlusione (Wartman 1938) era presente nel 21% dei casi con angina instabile, 19% in quelli di morte improvvisa e 63% negli infarti acuti (Kragel1991). Nel nostro studio è stata la variabile con la più bassa frequenza (14%) ad ogni livello di riduzione del lume. Su 289 sezioni con emorragia intimale circa la metà (48%) era localizzata nell’arteria supplente l’infarto.

Rottura della placca

È da molto tempo che si parla di rottura o come più pittorescamente si è detto “esplosione“ (Chapman 1974) e che inizierebbe con una sottile apertura alla periferia dello strato fibroso che delimita la parte centrale della pacca costituita da lipidi (Falk 1992) sotto l’influenza dell’infiammazione macrofagica causa di tale rottura per sostanze rilasciate dei macrofagi che lisano e quindi rompono la capsula fibrosa (Buja et al. 1994; Moreno et al. 1994; Wal et al:1989, 1994; Aikawa et al. 2004). Tale rottura può occludere il lume per il materiale ateromasico (Branwood 1956) o per trombo sovrimposto (Osborn 1963; Friedman et al. 1966; Constantinides 1970; Ridolfi et al. 1977). Nel nostro studio non abbiamo dati precisi sulla reale frequenza della rottura di placca dal momento che non si è fatta un’indagine a sezioni seriate con questo scopo. Comunque un’occlusione certa da materiale ateromasico non è mai stata repertata e l’occlusione, quando presente, era costituita da un trombo molto di rado associato a una rottura dell’intima.

Una fissurazione della placca è stata vista nell’89% di 115 rami coronarici associata a trombi murali od occlusivi in uno studio (Davies et al. 1964) e nell’81% di 25 rami in un altro (Falk 1985). Altri hanno riportato una rottura di placca nel 36% degli anginosi instabili, 19% di morti improvvise e 75% d’infarti acuti (Kragel et al. 1991); o assente nell’angina sia instabile che stabile e presente nel 7% degli infarti acuti e 4% nella morte improvvisa, 12% nella insufficienza congestizia e 7% nei casi controllo (Arbustini et al. 1991); tenendo presente per la revisione che verrà fatta più avanti che mediante cineangioscopia coronarica 60-80% dei pazienti con angina instabile aveva complicazioni di placca, cioè rottura, ulcerazioni, trombosi (Sherman et al. 1986; Forrester et al. 1987; Hombach et al. 1988).

Calcificazione della placca

Questa variabile può facilmente essere dimostrata angiograficamente in vivo ed interpretata erroneamente come segnale di grave aterosclerosi coronarica ostruttiva. Su 990 sezioni coronariche con riduzione lieve del lume 33% avevano una calcificazione massiva. Una tale mancanza di correlazione fra calcificazione e gravità della stenosi è stata documentata anche in vivo (Sangiorgi et al. 1995) e la calcificazione di per se non ha alcun valore prognostico (Detrano et al. 1999)

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Alterazioni della tunica media

Le eventuali alterazioni della tunica media sono importanti in rapporto al supposto spasmo coronarico da lei dipendente. Il danno della media non è stato molto indagato. Nella nostra esperienza, alterazioni di questa tunica sono state osservate soltanto in corrispondenza di una placca e consisteva in una riduzione dello spessore della media in placche concentriche severe. Di rado si è vista una distruzione focale con infiltrazione linfocitaria non tale da pregiudicare il controllo del tono vasale, sottolineando che la tunica media sia a monte che a valle della placca è sempre risultata normale. Una riduzione dell’area totale della media è stato calcolato del 70% (Arbustini 1991) a livello di placca.

Regressione della placca

Se ne parla spesso e si spera che con certe terapie si possa far regredire la placca vulnerabile prona alla rottura/trombosi occlusiva. Si è già accennato come la regressione sia possibile nella placca ipercolesterolica quando si corregga l’apporto di colesterolo mentre è problematico per la placca mioiperplastica. Comunque, una riduzione o sparizione di una stenosi è stata riferita solo occasionalmente in studi angiografici (Bemis et al. 1973; Genuini et al. 1972; Lks et al. 1979; Rafflenbeul et al. 1979; Haft et al. 1993) e interpretata come ricanalizzazione di un trombo, lisi di un embolo (Ò Really et al. 1974) o risoluzione di una vasocostrizione o spasmo. Una regressione delle lesioni angiografiche con riduzione degli eventi clinici (morte, infarto, aggravamento sintomatologico) si sono ottenuti con intensa terapia anti-lipidica in pazienti con alti livelli di apolipoproteina B, malattia coronarica comprovata e storia famigliare di malattie vascolari (Brown et al. 1990). Analogamente, nell’esperimento l’abolizione della dieta ipercolesterolica riduce il danno prima indotto. Infine va ricordato come i soggetti cachettici sono privi di placche aterosclerotiche avanzate.

Nell‘International Nifedipine Trial con terapia anti-aterosclerosi una regressione pari o minore del 20% e stata osservata in solo il 4% di 1. 063 segmenti di 348 pazienti con aterosclerosi severa in un‘arteria o ramo principale mediante coronarografia quantitativa (Jost et al. 1993), mentre una progressione della ostruzione coronarica si è avuta in segmenti di diametro superiore ai 2 mm nel tratto prossimale (studio completato dopo 3 anni, Jost et al. 1993).

FORME DIFFERENTI DI DANNO MIOCARDICO IN RELAZIONE ALL’ATEROSCLEROSI CORONARICA E ALLA FUNZIONE CONTRATTILE

Il rapporto fra ostruzione aterosclerotica e miocardio è generalmente inteso come asinergia o perdita di contrazione su base ischemica ed ogni danno postmortem viene definito come necrosi ischemica. La nostra ricerca ci ha permesso di identificare tre diverse forme di danno delle cellule miocardiche in rapporto al ciclo contrazione/rilasciamento. Esse verranno descritte dopo una breve introduzione sulla anatomia funzionale del miocardiocita.

Anatomia funzionale della cellula miocardica

La cellula miocardica è l’unità morfo-funzionale del muscolo cardiaco, formato a sua volta da quattro fasci muscolari principali, due interni cilindrici e due elicoidali che avvolgono le superfici esterne ed interne dei primi. Ciascun fascio è ancorato alla trama fibrosa esistente attorno agli apparati valvolari e ai grandi vasi. Una tale architettonica strutturale consente una contrazione radiale-cilindrica contemporanea ad un accorciamento elicoidale-aggirante con un massimo di capacità eiettiva. Il muscolo cardiaco o miocardio non è un sincizio anatomico, come un tempo si riteneva, bensì è formato da cellule muscolari striate cilindriche lunghe da 50 a 100 mm e larghe 10-20 mm, unite ai loro estremi da dischi intercalari cementanti e connesse fra loro da ponti muscolari e avvolte da una matrice collagena. Se quindi, come dimostrato dal microscopio elettronico, non si può parlare di sincizio anatomico si può tuttavia parlare di sincizio funzionale in grado di compiere mediante un ciclo ritmico di contrazione-rilasciamento, la funzione di pompa del sangue così distribuito a tutto il corpo. Funzione regolata dal sistema autonomo nervoso sia a livello del sistema di conduzione dell’impulso contrattile a partenza dal nodo del seno sia per innervazione intramiocardica con diretta azione sulle cellule miocardiche. Una pompa che inizia la sua attività alla terza settimana di vita fetale e termina con la fine della vita la cui causa è spesso l’arresto primitivo del cuore.

L’apparato contrattile di ogni singola cellula miocardica è formato da un fascio di miofibrille cilindriche ciascuna delle quali è suddivisa in 20-50 subunità, i sarcomeri separati da una sottile linea Z; sarcomeri che costituiscono la vera unità funzionale del ciclo contrattile. Ogni sarcomero presenta dei filamenti sottili o actinici lunghi 1 mm, separati al centro e impiantati sulle linee Z che lo delimitano. Paralleli ai e interposti fra questi filamenti sottili ci sono i filamenti spessi oL-meromiosinici lunghi 1.5 mm e localizzati nella parte centrale del sarcomero distaccati dalle linee Z. I filamenti sottili e spessi hanno delle digitazioni laterali fra loro corrispondenti rispettivamente di tropomiosina-troponina e H-meromiosina che sono la parte attiva di una cerniera biochimica che realizza il ciclo contrattile mediante una penetrazione dei filamenti sottili nell’altra metà del sarcomero scivolando per così dire su quelli spessi (sliding theory o teoria dello scivolamento). In diastole il complesso tropomiosina-troponina inibisce la contrazione per sottrazione di Ca++ mentre la ripristina con l’apporto di questo ione. Il ciclo contrattile si ha quindi attraverso un pompa del Ca++ che ritmicamente dai depositi del reticolo sarcoplasmatico viene ceduto alle miofibrille (contrazione) per tornare al deposito (rilasciamento).

Tutte le miofibrille sono disposte secondo un ordine regolare così da avere istologicamente le caratteristiche bande traverse fisiologiche mutevoli a secondo della fase di contrazione. La lunghezza di un sarcomero in rilasciamento è di 2.4 mm mentre in contrazione è di 1.5 mm. La lunghezza del sarcomero in sistole varia da 1.86 a 1.95 mm e in diastole da 2.05 a 2.15 mm. La lunghezza di massima tensione secondo la legge di Starling è stata calcolata 2.20-2.35 mm (riserva endodiastolica; Spiro et al. 1968).

Con la microscopia elettronica è stato possibile precisare meglio le bande di contrazione fisiologiche. In fase di rilasciamento si vedono due bande I chiare formate dai solo filamenti sottili ai due lati di una linea Z. All’interno di queste bande I si vedono due bande S, piùscure costituite da ambedue i filamenti sottili e spessi. In sezione trasversale un filamento miosinico spesso è circondato da sei filamenti actinici sottili disposti esagonalmente. Altre bande di soli filamenti miosinici si osservano al centro del sarcomero costituenti il complesso H-L-M con un’unica banda scura centrale e due bande L e H laterali. Il complesso H-L-M e le bande S formano la banda A. In massima contrazione normale le bande I e H scompaiono per la totale penetrazione dei filamenti sottili di una metà del sarcomero nell’altra con un loro raddoppiamento in sezione trasversale. La banda A si riduce alle bande S e L-M più la banda di massima contrazione che include ambedue i tipi di filamenti (Fig. 8). Con la microscopia ottica con alto ingrandimento si riconoscono le linee Z fra due bande I in miocellule rilassate. In contrasto, le linee Z sono ben distinguibili nell’ipercontrazione patologica per un loro eccessivamente marcato ispessimento.

Danno miocardico in relazione alla funzione miocellulare

La cellula miocardica può arrestarsi in fase di rilasciamento o contrazione irreversibili o può gradualmente perdere forza e velocità di contrazione. Ognuna di queste condizioni produce un tipo diverso di danno morfologico irreversibile che non possono essere confusi.

Morte atonica in rilascimento irreversibile

Necrosi infartuale

Questa necrosi miocardica si ha quando i miociti perdono la capacità di contrarsi e diventano elementi passivi ed estendibili (Fig. 9). Questa perdita di contrazione è già visibile dopo pochi secondi dalla occlusione coronarica sperimentale (Tennant et al. 1935, 1936; Jennings 1969) mentre il miocardio in ischemia acuta diventa cianotico e mostra un’espansione sistolica “paradossa“ a causa della pressione intraventricolare. La controparte istologica di tale paralisi flaccida o atonia con distensione e riduzione dello spessore della parete cardiaca infartuata, è data dall’assottigliamento delle cellule miocardiche lievemente eosinofile e dall’allungamento dei sarcomeri e dei nuclei. Questi cambiamenti sono già presenti in meno di un’ora dall’occlusione coronarica sperimentale (Hort 1968; Baroldi et al. 1977) e riconoscibili nel miocardio umano in un tempo probabilmente analogo a quello del modello sperimentale anche se è impossibile precisarne l’occorrenza.

Gli altri aspetti istologici in sequenza cronologica sono (Fig. 9):

1. Una infiltrazione centripeta di leucociti polimorfonucleati (PMN) dalla periferia dell’infarto che inizia dopo 6-8 ore in assenza di edema o essudato o fibrina o globuli rossi o altri elementi. I PMN aumentano nelle susseguenti 24 ore per gradualmente sparire poi per lisi entro la prima settimana senza nessuna evidenza di un loro effetto distruttivo sulle miocellule necrotiche. Solo negli infarti più estesi si ha una linea di arresto dell’infiltrazione leucocitaria dovuta con molta probabilità alla massima distensione del tessuto necrotico centrale con impossibilità dei PMN a penetrare ulteriormente. Lungo tale linea o vallo leucocitario è possibile riscontrare dei piccoli focolai simil-ascessuali con distruzione dei miociti necrotici.

2. Occlusione fibrino-piastrinica dei vasi intramurali compresi nella zona infartuata dopo 48-96 ore senza correlazione con l’infiltrazione leucocitaria.

3. Il processo di riparazione inizia con la prima settimana dalla periferia mediante digestione macrofagica del sarcoplasma all’interno dei tubi sarcolemmatici seguita da collagenizzazione progressiva. In disaccordo con Mallory et al. (1939) ma in accordo con Barrie et al. (1957), il processo cicatriziale non avviene per formazione di un tessuto di granulazione come ritenuto dai più (Baroldi et al. 1975). Infine, una proliferazione intimale subocclusiva delle arteriole è visibile al margine del processo di riparazione in fase iniziale (Baroldi et al. 1967).

Tre ulteriori reperti caratterizzano questa necrosi. Primo, l’ordine in registro dei sarcomeri mantenuto nei residui di tessuto necrotico ancora presenti nella cicatrice terminale (>30 giorni; Fig. 9). Secondo, l’impossibilità di iniettare postmortem i vasi intramurali negli infarti in fase iniziale (area avascolare, vedi sopra; Fig. 10). Terzo, questo tipo di necrosi è nella stragrande maggioranza monofocale, può essere confinata al subendocardio o alla metà interna dell parete o essere transmurale con un’estensione che varia da meno del 10% a oltre il 50% della massa ventricolare sinistra, setto interventricolare incluso. Solo di rado è possibile riscontrare piccoli focolai multipli subendocardici.

Questa necrosi viene erroneamente definita come “necrosi da coagulazione“ in quanto in nessuna fase della sua evoluzione è dimostrabile una coagulazione del tessuto necrotico. Pertanto il termine necrosi infartuale o ischemica sembra più appropriato.

Infine, si deve precisare che essa non è mai emorragica se non si ha una rottura di parete (Oliva et al. 1993) o non sia stato praticato un trattamento fibrinolitico (Fujiwara et al. 1986); che le “wavy fibers“ (miociti ondulati) ritenuti espressione diagnostica di ischemia miocardica (Bouchardy et al.) sono una modificazione aspecifica soprattutto visibile attorno a miociti ipercontratti come si vedrà nel paragrafo successivo; e che una vacuolizzazione o emorragia o essudazione interstiziale non sono mai state osservate nell’intero decorso di questa necrosi.

Morte tetanica in contrazione irreversibile

Necrosi catecolaminica

Questa necrosi miocardica è il quadro opposto alla precedente in quanto l’arresto irreversibile morfo-funzionale avviene in fase di contrazione che tuttavia si traduce nei miociti in uno stato di ipercontrazione come si può confermare per l’estrema riduzione della lunghezza dei sarcomeri molto al disotto del 1.5 mm calcolato per la contrazione normale, oltre ad un marcato ispessimento delle linee Z. Diversi gli aspetti di questa condizione patologica da tenere distinti:

Necrosi catecolaminica o miocitolisi coagulativa, necrosi di Zenker, necrosi a bande di contrazione.

Troppi i termini con i quali si è etichettato questo tipo di danno miocardico quali bande di contrazione anomale (Herdson et al. 1975), miocitolisi focale (Schlesinger et al. 1955), miocardite focale con degenerazione miofibrillare (Szakacs et al. 1958), necrosi miocardica da contrazione (Bloom et al. 1969), degenerazione miofibrillare (Reichenbach et al. 1969, 1970), necrosi a bande di contrazione (Ferrans et al. 1975). In un primo tempo si è anche noi preferito usare il termine miocitolisi con l’aggiunta dell’aggettivo “coagulativa“ ad indicare la coagulazione delle proteine contrattili o in alternativa il termine“ necrosi di Zenker “in quanto un quadro simile è stato descritto nei muscoli scheletrici (Adam 1975). Dal momento che è preferibile categorizzare il danno specificando la causa il termine necrosi da catecolamine è stato adottato in quanto questa è la necrosi riproducibile con queste sostanze.

Due gli aspetti principali da tenere distinti: a) l’intero coinvolgimento della cellula miocardica (lesione pancellulare) e b) il coinvolgimento di alcuni sarcomeri adiacenti al disco intercalare mentre il resto della cellula è normale (lesione paradiscale). Questi sono gli unici aspetti osservati nell’infusione in vena di catecolamine (Todd et al. 1985) peraltro riscontrabili in molte condizioni patologiche umane come feocromocitoma, cuori trapiantati, porpora trombotica trombocitopenica, malattia coronarica, ipertermia maligna, sclerodermia, morte improvvisa cardiaca coronarica e non, etc. e in molti modelli sperimentali come stimolazione dei gangli stellati, elettrocuzione, deficit di selenio o magnesio, stress psicologico (Baroldi 1991) con un quadro massimo nello “stone heart “ (Baroldi et al. 1974).

Lesione pancellulare

Il primo segno di danno è un’ipercontrazione dell’intera cellula (Fig. 11) con linee Z molto ispessite e sarcomeri estremamente raccorciati. Le cellule miocardiche diventano intensamente eosinofile e successivamente il loro sarcoplasma si frammenta in bande trasversali irregolari acidofile fino ad assumere una disgregazione granulare. Queste bande ipercolorate all’ematossilina-eosina si alternano con spazi chiari contenenti piccoli granuli scuri. Al microscopio elettronico le bande appaiono formate da un piccolo gruppo di sarcomeri ipercontratti e linee Z marcatamente ispessite o da un materiale elettronicamente denso, scuro quale risultato di una coagulazione delle proteine contrattili. Gli spazi chiari sono ripieni di piccoli mitocondri normali o lievemente rigonfi contenenti fini granuli con a volte una rottura delle criste. Il sistema sarco-tubulare è totalmente distrutto mentre la membrana basale è intatta; solo di rado si vede una sua lieve interruzione. L’ondulazione del sarcolemma a livello dei sarcomeri sta ad indicare il loro stato d’ipercontrazione. Si ha una sparizione del glicogeno e non vi è evidenza alcuna di edema sia intra che extracellulare, di compromissione vasale, di aggregati piastrinici o trombi fibrino-piastrinici e di emorragia interstiziale corrispondente (Todd et al. 1985). È intuibile che questa frammentazione dell’apparato contrattile sia dovuta all’azione meccanica esercitata dalla contrazione del miocardio normale sulle rigide miocellule inestendibili in tetania.

La lesione prima descritta è già visibile dopo 10 minuti dall’infusione venosa di noradrenalina o isoproterenolo nel cane e può coinvolgere una o poche cellule fra migliaia di miociti normali o focolai più estesi. Nell’esperimento si è visto che l’estensione del danno è dose-dipendente, sempre plurifocale. Non si ha mai un un’infiltrazione polimorfonucleata o linfocitaria mentre in una fase più tardiva compaiono monociti macrofagi che digeriscono il il materiale necrotico all’interno dei tubi sarcolemmatici che così svuotati prendono un‘ aspetto alveolare (miocitolisi secondo la definizione di Schlesinger et al. 1955) seguito da una ingravescente collagenizzazione. Il tutto in assenza di neoangiogenesi e di tessuto di granulazione; un tipo di riparazione uguale a quello osservato nella necrosi infartuale senza che sia possibile specificarne i tempi evolutivi in patologia umana.

Lesione paradiscale

Questa lesione la si riscontra sempre associata alla precedente (Fig. 12). È formata da un’unica banda di circa 15 sarcomeri ipercontratti localizzata in corrispondenza del disco intercalare mentre il resto della cellula miocardica è del tutto normale. La banda con il sarcolemma ondulato, indice dell’ipercontrazione, mostra due aspetti ultrastrutturali ben distinti: uno con aspetto chiaro e sarcomeri di lunghezza minima e con linee Z frammentate e incomplete, spesso non riconoscibili mentre i miofilamenti sono sottili ma bene evidenti e senza alcuna frattura. I mitocondri sono per così dire spremuti dalla ipercontrazione nella parte sana della miocellula; l’altro aspetto presenta una densità elettronica aumentata, anche se di varia intensità, dando un quadro scuro della banda stessa la quale è facilmente documentabile anche istologicamente.

Osservabile ai due lati di un disco intercalare e/o in miociti contigui in parallelo, la banda paradiscale ha uno spessore maggiore della restante porzione normale della miocellula e le cellule miocardiche integre circostanti assumono un aspetto ondulato anch’esso espressione dell’ipercontrazioe della banda. In sezione trasversa essa si presenta ingrandita con l’aspetto di una ruota a raggi.

È nostra convinzione che le bande paradiscali altro non siano che le “lesioni zonali“ descritte nello shock emorragico (Martin etal. 1963, 1966) e prevenute con betabloccanti (Entman et al. 1965). Esse sono già visibili dopo 5 minuti dall’infusione endovenosa di catecolamine nel cane e non si è riusciti ad evidenziare nessun segno di progressione con il sospetto che questa lesione si possa rapidamente trasformare in lesione pancellulare oppure si tratti di lesione reversibile con una fase iniziale, scura d’ipercontrazione seguita da una fase riparativa, chiara, di ricostruzione neoformativa miofibrillare. L’assenza di frammentazione delle miofibrille è probabilmente dovuto al fatto che la maggior parte della miocellula è normale e seguita a funzionare servendo per così dire da ammortizzatore impedendo la frammentazione della banda patologica paradiscale. Da notare infine che un segmento in ipercontrazione entro la cellula provoca uno stiramento dei sarcomeri ad esso connessi; fenomeno spesso osservabile fra due miocellule in linea una in ipercontrazione ed una in iperdistensione (Baroldi 2001).

Necrosi da riflusso

Essa è un’associazione di necrosi a bande di contrazione ed emorragia massiva interstiziale inesistente nella necrosi catecolaminica. In genere, interpretata come parte della necrosi ischemica e riprodotta sperimentalmente con l’occlusione temporanea di un’arteria coronaria, essa è riscontrabile in particolari situazioni ad esempio dopo prolungate manovre resuscitative (Lie et al. 1978) o intervento chirurgico in circolazione extracorporea, fino ad assumere il quadro di una “necrosi emorragica concentrica“ (Gotlieb et al. 1977) che coinvolge tutta la parte interna della parete ventricolare sinistra e del setto interventricolare (Fig. 13). Nell’esperimento con occlusione coronarica temporanea seguita da riflusso si ha un’alta incidenza di fibrillazione ventricolare (41%; Reimer et al. 1977) con la possibiltà di prevenire il danno morfologico e l’aritmia maligna con betabloccante (Reimer et al. 1976). Il che suggerisce come anche in questa variante di necrosi a bande di contrazione il simpatico possa avere un ruolo (Raab 1970) importante.

Bande di contrazione al margine di taglio

Lungo i margini di taglio di un miocardio vivente (biopsia) o arrestato da poco (cuore escisso al trapianto) si osserva una retrazione delle miocellule con estremo raccorciamento dei sarcomeri e ispessimento delle linee Z (Fig. 13). Questa banda ha uno spessore di 0.2-0.5 mm (Todd et al. 1985), non presenta ressi miofibrillare e può facilmente venire confusa da inesperti con la necrosi da catecolamine.

Progressiva perdita di funzione contrattile-insufficienza congestizia

Miocitolisi colliquativa

In questo quadro, in contrasto con quelli precedentemente descritti, la mionecrosi si ha in conseguenza di un ingravescente deterioramento funzionale fino al venir meno della capacità contrattile in toto della cellula miocardica. Il segno istologico è dato da una dissoluzione progressiva delle miofibrille accompagnato da un incremento dell’edema intracellulare con aspetti che vanno da una vacuolizzazione iniziale fino alla totale scomparsa delle miofibrille con l’assunzione di un quadro alveolare nel quale mancano ogni elemento monocitico-macrofagico visibili invece nelle altre mionecrosi. L’impressione è che questo processo sia una colliquazione delle miofibrille con un sarcolemma intatto e senza reazione riparativa, edema intracellulare e presenza di piccoli granuli mitocondriali (Fig. 14).

Patofisiologia delle tre forme di mionecrosi in rapporto alla funzione

Ciascuna di queste tre forme funzionali di mionecrosi ha una sua ben distinta alterazione strutturale e biochimica, o meglio biomolecolare e/o bioionica, tali da non poterle confondere. Nel rilasciamento irreversibile l’acidosi distacca il Ca++ dalla troponina con conseguente incapacità alla contrazione (Katz 1971, 1972, 1988; Opie 1993). Nell’ipercontrazione irreversibile l’alcalosi determina una rapida caduta di ATP con abolizione di energia in grado di rimuovere il Ca++ dalla troponina (Meerson 1969) e/o penetrazione massiva intracellulare di questo ione per aumento della permeabilità cellulare con attivazione dell’ ATPase, contrazione e consumo di ATP (Fleckenstein et al. 1975). Si deve ricordare come dopo temporanea ipocalcemia il ripristino della calcemia normale induce una necrosi a bande di contrazione (“fenomeno del Ca++ paradosso, Zimmerman et al. 1967; Hearse et al. 1978); e che la perfusione con sangue privo di calcio protegge il miocardio dopo occlusione dell’arteria che lo irrora (Ashraf et al. 1978).

Nella morte da insufficienza esiste una ridotta se non abolita capacità di accumulare calcio (Bing et al. 1974) collegata a perdita locale di catecolamine e ridotta introduzione di calcio, perdita di potassio e aumento del sodio all’interno della cellula miocardica. Una lisi miofibrillare si ha con una prolungata terapia beta-bloccante (Sun et al. 1967), ipopotassiemia (Emberson et al. 1969) e ipocalciemia (Weiss et al. 1966).

Reversibilità/irreversibilità del danno miocardico rispetto alla disfunzione contrattile

In clinica è possibile osservare una disfunzione contrattile del miocardio (asinergia o dissinergia) temporanea o permanente e locale o globale con i seguenti tre quadri: 1) ipocinesia o riduzione della contrattilità; 2) acinesia o sua abolizione; e 3) discinesia o assenza di contrazione con estroflessione della parete (espansione paradossa). Angiografia radionucleare, ecocardiografia e risonanza magnetica sono metodi in grado di evidenziare l’asinergia della parete cardiaca in vivo.

L’ecocardiografia associata all’infusione di dobutamina può distinguere fra asinergia temporanea e quella permanente (Pierard et al. 1999). In 33 pazienti con malattia coronarica cronica, il 58% di 314 segmenti acinetici sono diventati normocinetici e 17% ipocinetici dopo intervento di bypass chirurgico. L’infusione di dobutamina è stata in grado di predire il miglioramento contrattile di 198 di questi 205 segmenti che hanno ricuperato dopo l’intervento (La Canna et al. 1994).

Una estesa letteratura conferma gli esempi dati con la imprescindibile necessità di stabilire la natura strutturale della disfunzione contrattile se si vuole capirne il meccanismo patogenetico e quindi adottare le contromisure diagnostico-terapeutiche mirate. Allo stato attuale sono stati identificati due quadri di miocardio vitale incapace di contrarsi: uno il miocardio stordito (stunned myocardium) che si osserva dopo riperfusione a seguito di occlusione coronarica temporanea sperimentale e richiede tempi relativamente lunghi (ore, giorni o settimane) prima di ricuperare la funzione contrattile (Braunwald et al. 1982; Ellis et al. 1983; Schwaiger et al. 1985; Stahl et al. 1987; Mannari et al. 1988; Gropel et al. 1990; Kloner et al. 1990; Moore et al. 1990; Taylor et al. 1992); e l’altro il miocardio ibernato (hibernating myocardium) definito come “uno stato persistente di una peggiorata funzione miocardica e ventricolare sinistra a riposo dovuto ad una riduzione del flusso coronario che può migliorare in parte o completamente se il rapporto quantità di ossigeno/domanda miocardica viene viene riequilibrato o mediante un aumento del flusso ematico o riducendo la domanda” (Rahimtoola 1989). In altre parole, nell’ischemia cronica il miocardio cessa la sua funzione contrattile al fine di salvare la sua struttura (“smart heart“) pronta a riprendere a funzionare non appena l’ischemia viene abolita. Meno chiaro nella definizione prima riportata è come un miocardio ibernato possa ridurre la sua domanda e tornare a funzionare.

Questi due aspetti disfunzionali (Bolli et al. 1988; Bonow et al. 1990; Narula et al. 2000) apparentemente con patogenesi diverse e cioè riflusso dopo ischemia acuta di breve durata non necrotizzante nello stordimento e ischemia cronica non necrotizzante nell’ibernazione, non hanno segnali isto-patologici se non minime alterazioni reversibili a carico dei mitocondri dopo 15 minuti di occlusione coronarica sperimentale (Kloner et al. 1998, 1989). Mediante occlusioni coronariche brevi e ripetute il grado di stordimento aumenta con l’aumentare del numero delle occlusioni (“sensitization“, Schroder et al. 1988) e si ha un rilassamento delle cellule miocardiche (bande I più ampie), marginazione della cromatina nucleare, perdita di glicogeno, edema intra ed extramiocellulare, alterazioni della matrice collagena (Zhao et al. 1987).

In biopsie transmurali in pazienti con angina cronica, stenosi severa o occlusione di una o più arterie coronarie, con e senza un infarto pregresso, i reperti istologici ed ultrastrutturali hanno mostrato un rigonfiamento dei miociti, perdita delle miofibrille ed accumulo di glicogeno (Flameng et al. 1987; Vanovershelde et al. 1993; Borgers et al. 1993). Queste alterazioni simili a quelle prima descritte nella miocitolisi colliquativa, sono state considerate caratteristiche del miocardio ibernato e causate da ripetuti episodi di ischemia e non da ipoperfusione o ischemia cronica (Vanoverschelde et al 1993). L’ibernazione è stata interpretata come un’incompleta, progressiva nel tempo, degenerazione da ischemia (Elsasser et al. 1997) con fibrosi miocardica (Schwartz et al. 1998). Tuttavia, dopo dobutamina la riduzione di flusso ematico era marcatamente ridotta nella zona necrotica ma non nei segmenti ibernati o storditi con un miglioramento della funzione contrattile rispettivamente nell’11%, 16% e 55% (Sambuceti et al, 1998). Interpretata come reversibile “dedifferenziazione“ con parziale o totale perdita dei sarcomeri, del reticolo sarcoplasmatico, tubuli T e con accumulo di glicogeno, numerosi minimitocondri, deformazione nucleare, la ritardata ripresa funzionale è stata imputata ad una lenta risintesi dll’apparato contrattile (Borges et al. 1993). D’altro lato, in pazienti con malattia coronarica cronica e cardiomiopatia dilatativa canditati al trapianto cardiaco, il flusso ematico era ugualmente compromesso sia nel miocardio fibrotico che vitale, suggerendo che nello stadio finale dell’insufficienza congestizia la riduzione del flusso dipenda da altri meccanismi e non dalla fibrosi o dalle lesioni ostruttive coronariche (Parodi et al. 1993).

Nelle tre forme morfofunzionali di mionecrosi prima descritte, le modificazioni iniziali sono iperdistensione miocellulare, allargamento delle bande I e linee Z normali nella necrosi infartuale, ipercontrazione con sarcomeri estremamente accorciati e linee Z molto ispessite nella necrosi da catecolamine e sparizione delle miofibrille nella miocitolisi colliquativa. Nessun metodo è attualmente in grado di stabilire il potenziale di reversibilità di queste alterazioni iniziali. Ad esempio nella prima mionecrosi si può pensare che se i fattori di stiramento miocellulare (pressione intraventricolare, pulsazione) venissero ridotti d’intensità le connessioni interdigitaliche fra filamenti fini e spessi interrotte dallo stiramento delle miofibrille possano riconnettersi; nella seconda mionecrosi il ritorno ad una funzione normale per risoluzione dell’ipercontrazione è pensabile solo se quest’ultima avviene prima dell’effetto dirompente sull’apparato miofibrillare da parte del miocardio normale e contraentesi attorno agli elementi in tetania, ricordando come l’esperimento indichi tempi molto brevi (5-10 minuti) per l’instaurarsi della ressi a bande del sarcoplasma contrattile. In questa necrosi l’ispessimento delle linee Z potrebbe rappresentare un agglomerazione delle proteine contrattili con possibile ritorno alla norma; nel qual caso la “sliding theory“ del ciclo contrattile andrebbe rivista con l’inclusione di un “arrotolamento a persiana“ delle proteine contrattili attorno alle linee Z con reversibile srolotamento. Altrimenti il loro ispessimento va inteso come un danno irreversibile. Nella terza mionecrosi l’insufficienza contrattile potrebbe regredire per neoformazione miofibrillare e/o sblocco della loro alterata funzione per cause ancora da individuare.

Il riconoscimento strutturale del miocardio ibernato o stordito‘ allo stato attuale ci sfugge come sfugge la correlazione fra i diversi tipi di disfunzione e il suo equivalente morfologico, specie se si ha presente come una stessa quantità di sangue circola nel miocardio sia normale che disfunzionante in pazienti con angina instabile (Sambuceti et al. 1998; Gerber et al. 1999). Inoltre, quando si cerca di identificare con l’istologia le zone asinergiche (Tab. 6) si è visto (Cabin et al. 1987) come si abbiano reperti falso-positivi (segmenti asinergici con normale morfologia) e falso-negativi (aree con “necrosi” istologica senza corrispondente asinergia). L’apparente contraddizione di un tessuto necrotico con normale funzione è forse da spiegare con la definizione degli autori per i quali il termine transmurale corrispondeva al 75% dello spessore della parete cardiaca. Riteniamo che ulteriori studi quantitativi morfologici vadano fatti per dirimere con maggior precisione le incongruenze e i divergenti risultati. In base ai nostri dati umani e ai molti modelli sperimentali è legittimo chiedersi se l’ibernazione corrisponda a (iper)distensione reversibile e lo stordimento a (iper)contrazione reversibile con l’altrettanto giustificata esigenza di capire se all’immagine strutturale di una ridotta o abolita capacità di rilassamento o di contrazione corrisponda la distinzione clinica di disfunzione in sistolica e diastolica. Infine, si puoì mettere in dubbio se il ritardato recupero contrattile della parete cardiaca sia dovuto al tempo necessario per il miocardio normale di ipertrofizzare a compenso del tessuto andato perduto. Discriminazione che solo la morfopatologia è in grado di fare.

Oltre alla malattia coronarica un’asinergia può insorgere ogni volta che si abbia un interessamento critico della massa miocardica per altre malattie (miocardite, tesaurosi, parassitosi etc.) Una alterazione particolare va inoltre considerata e cioè una disorganizzazione dell’architettonica del miocardio, per altro sano (disarray) che caratterizza la cardiomiopatia ipertrofica e si presenta come una disposizione a stella dei miociti ipertrofici congiunti da grandi, corti ponti miocellulari con fibrosi interstiziale (Fig. 14 D). Si tratta di un’anomala disposizione che contrasta con l’usuale allineamento parallelo necessario per svolgere la funzione di pompa e che comporta un’inutile e continua contrattilità determinando un’asinergia del miocardio più spesso locale, a focolaio o diffusa come nella cardiomiopatia ipertrofica o nei casi senza ipertrofia e con un quadro clinico di cardiomiopatia restrittiva (McKenna et al. 1990; Baroldi et al. 1998). La storia naturale e la patogenesi di questa disorganizzazione sono ancora da stabilire. Essa è visibile nel cuore normale in alcune sedi specifiche, in cuori ipertrofici non secondari a ipertensione (Takeda et al. 1999), alla periferia di cicatrici miocardiche, nelle malattie di Noonans, atassia dfi Friedreich, lentigginosi e soprattutto nella cardiomiopatia ipertrofica asimmetrica settale (Teare 1958) o apicale o diffusa. Questa cardiomiopatia è una malattia autosomica dominante con mutazioni delle proteine contrattili (in particolare la troponina T; Yu et al. 1999) considerati “peptidi velenosi“ per la funzione miocardica con l’ipertrofia correlata al polimorfismo dell’enzima inibitore dell’angiotensina I senza conoscenza sul difetto d’origine (Marian et al. 1998). In realtà questa cardiomiopatia è la risultante di un disarray asinergico che stimola all’ipertrofia compensatoria il miocardio normale, non disorganizzato, per cui la sua denomazione più appropriata sarebbe “cardiomiopatia da disorganizzazione (disarray cardiomyopathy)“ includendo tutti i quadri nei quali il disarray diventa il fattore patogenetico (Baroldi et al. 1998) causa spesso di morte improvvisa da rientro causato dai focolai disarroici (Slade et al. 1993).

In condizioni normali questi rari focolai potrebbero rappresentare dei “nodi di congiunzione“ a livello di cambiamento di direzione dei fasci miocardici; una sorta di centri di forza per aiutare la contrazione. Analogamente, una funzione di controllo l’avrebbero attorno alle zone cicatriziali. La frequenza ed estensione di tale disorganizzazione in patologia cardiaca è ignota, l’attenzione essendosi concentrata sulla cardiomiopatia ipertrofica, la quale peraltro indica come il disarray sia un fattore pericolosamente aritmogenico come dimostra l’alta frequenza di morte improvvisa che la caratterizza (Goodwin et al. 1976). Il che ha sollecitato una ricerca in tutto il nostro materiale valutando frequenza ed estensione (> 20%) in zone normalmente prive di disarray. Una disorganizzazione “patologica“ è stata osservata nel 48% dei casi di morte coronarica improvvisa/inattesa, nel 46% dei cuori trapiantati con il dato interessante di una sua assenza nei casi deceduti nella prima settimana dopo il trapianto, nel 44% di pazienti deceduti per emorragia cerebrale da rottura di aneurisma, nel 26% dei casi di morte improvvisa/inattesa con malattia silente di Chagas, nel 15% di cocainomani deceduti per un eccesso di dose, nel 14% dei cuori con insufficienza congestizia intrattabile, nel 10% dei casi di AIDS, mentre era assente nei deceduti per trauma cranico, elettrocuzione, intossicazione di ossido di carbonio. L’estensione massima (disarray >20% in 3-8 sedi diverse) è stata riscontrata nei primi quattro quadri prima menzionati. Il disarray è prevalso nel ventricolo anteriore e posteriore e nel setto interventricolare anteriore, senza alcuna relazione con il peso del cuore, aterosclerosi coronarica, fibrosi miocardica, età e sesso (Fineschi et al. 2005).

ARRESTO CARDIACO

Da un punto di vista morfologico i mutamenti strutturali correlati all’arresto del cuore sono poco noti se non del tutto sconosciuti. Quando si prendono in considerazione i due aspetti del ciclo contattile si possono distinguere i seguenti due quadri: uno in rilassamento ed uno in contrazione. Dal punto di vista clinico (Fishet al. 1985; Surawicz 1985) si riconoscono i seguenti aspetti elettrocardiografici dell’arresto cardiaco: 1. la fibrillazione ventricolare come risultato di un’aritmia maligna; 2. l’asistolia mediata neurologicamente dalla bradicardia-ipotensione (Milstein et al. 1989) o progressiva riduzione della velocità/forza di contrazione; 3.la dissociazione elettromeccanica, vale a dire la perdita di funzione meccanica (polso, pressione ematica, suoni cardiaci) e di coscienza nonostante un elettrocardiogramma normale (Fozzard 1985); un quadro che in genere finisce in asistolia associata a diverse condizioni (embolia polmonare, rottura cardiaca con tamponamento) anche se non sempre è possibile identificare una causa all’autopsia (Hackel et al. 1993).

Morfologia miocardica nella fibrillazione ventricolare

Nella maggior parte dei pazienti con malattia coronarica e nei soggetti che muoiono improvvisamente e inaspettatamente con aterosclerosi coronarica la fibrillazione ventricolare è la causa più comune di arresto del cuore. Se molti sono i fattori predisponenti come un cuore ingrandito, il prolasso della valvola mitrale, una miocardite (Gradman et al. 1977; Pool et al. 1978; Proust et al. 1981; Pratt et al. 1983), fattori psicologici (Engel 1971), catecolamine o iperattività adrenergica etc., resta fermo il concetto che l’ischemia indotta da rottura di una placca aterosclerotica seguita da occlusione trombotica è la causa principale (Patterson et al. 1982; Willich et al. 1993).

La fibrillazione ventricolare è stata definita come “un’attività elettrica dei ventricoli caotica, asincrona. disordinata dovuta a ripetute eccitazioni con rientro e/o a rapide scariche focali. I fattori che aumentano la sincronia elettrica e quelli che la riducono rispettivamente facilitano o si oppongono alla fibrillazione ventricolare” (Zipes 1975). La difficoltà maggiore è il collegare le varie teorie elettrofisiologiche (rientro, automaticità anomala, etc.) ad un substrato anatomico che in genere è un infarto miocardico o un’ischemia acuta erroneamente diagnosticata quando si reperta una necrosi a bande di contrazione. Come causa di “micro-rientro“ si sono proposti “centri dis-acinetici“ (una cellula contratta attorniata da miociti normali)generatori di un “anisoinotropismo ischemico“ inducente uno stato contrattile asincrono (Rossi et al. 1982, 1985).

Per comprendere il meccanismo dell’arresto cardiaco, specie se improvviso/inatteso, sarebbe importante poterne stabilire morfologicamente il tipo. Finora non si hanno elementi per una tale identificazione anche per quanto riguarda la fibrillazione ventricolare espressione di una rapida perdita della funzione di pompa a seguito di un incoordinamento contrattile (Hottenrott et al. 1974). Nell’immediata fase iniziale si ha un aumento del flusso intramiocardico per la ridotta compressione sistolica dei vasi intramurali; compressione sistolica che si riduce rapidamente a zero con cessazione dell’effetto pompa e quindi del flusso coronarico. Il cuore è organo che nutre se stesso percui la progressiva contrazione caotica e inefficacie mette in azione un giro vizioso con diminuzione della funzione di eiezione della pompa che a sua volta induce un ridotto flusso coronarico destinato a ridurre la contrattilità. Tuttavia non è chiaro cosa si debba intendere per incoordinazione contrattile. Involve simultaneamente tutte le cellule miocardiche o fasci singoli del muscolo cardiaco o differenti muscoli del cuore? Esiste un equivalente morfologico di questa tempesta elettrica? Ogni tentativo in questo senso esige di escludere ogni mutamento miocitico dovuto al rigor mortis che nel miocardio inizia un’ora dopo la morte, si risolve entro 12-24 ore e può essere assente in alcune malattie cardiache (Staemmler 1961). E anche di questo fenomeno si ignora se inizii simultaneamente in tutti i miociti o si propaghi in zone differenti a tempi differenti.

Mediante prelievi distanziati nel tempo da cuori escissi di animali anestetizzati si è visto che la contrazione miocardica (non ipercontrazione con linee Z molto ispessite) inizia dopo 40 minuti e si estende con rapida progressione (Vanderver et al. 1981) partendo dall’endocardio (Lowe et al. 1983). Il rigor mortis talvolta ambiguamente definito come “contrazione ischemica“ è abbinato ovviamente ai processi autolitici. Una separazione delle connessioni intercellulari e un ampiamento dello spazio intercellulare a livello dei dischi intercalari sono reperti solo occasionali.

Da oltre un secolo si è parlato di una frammentazione o segmentazione della cellula miocardica viste postmortem. Tuttavia la frammentazione della miocellula o la segmentazione per rottura dei dischi intercalari sono stati considerasti artefatti non-vitali dovuti al taglio con il microtomo durante la preparazione delle sezioni istologiche (Batsaki 1968). Tuttavia, si è notato una inspiegabile associazione della segmentazione con la contrazione miocellulare (Hamperl 1929), si è vista una distensione dei dischi intercalari prima della rottura delle cellule muscolari nella dilatazione estrema delle cavità ventricolari (Saphir et al. 1924, 1933) e la segmentazione è stata correlata alla fibrillazione ventricolare come evento agonico terminale (Stamer 1907 citato da Staemmler 1961).

Nella maggior parte dei nostri casi di morte improvvisa/inattesa coronarica e non coronarica (malattia silente di Chagas) ed in altre condizioni patologiche e normali, abbiamo valutato frequenza ed estensione dei seguenti reperti istologici:

1. fasci di muscolo cardiaco contratti con lieve ispessimento delle linee Z contigui a fasci di muscolo con miocellule iperdistese.

2. Dilatazione dei dischi intercalari frapposti a cellule contratte spesso con il quadro di una segmentazione. Questi miociti contratti presentano nuclei quadrati, espressione della contrazione, anziché la normale forma ovoidale-rettangolare.

3. Singole o gruppi di miocellule contratte unite alla loro estremità con cellule iperdistese. Queste ultime possono presentare una separazione dei singoli sarcomeri più o meno accentuata o la formazione di bande sarcomeriali senza ressi.

4. Assenza di eosinofilia e di bande di contrazione tipiche per la necrosi da catecolamine.

Ciascuna di queste “alterazioni da fibrillazione ventricolare” può avere una differente estensione e distribuzione topografica da un quadro focale in una regione ad un interessamento di tutto il miocardio. Dal momento che non sono mai state riscontrate in oltre 200 cuori escissi al trapianto cardiaco, si deve dedurre che non si tratti di un artefatto tecnico correlato al prelievo e alla procedura istologica. Inoltre, per escludere che la stessa fibrillazione ventricolare ne fosse la causa, abbiamo esaminato 10 cuori di cani anestetizzati a torace aperto nei quali si è mantenuta una fibrillazione ventricolare mediante stimolo elettrico epicardico o infusione intracoronarica di KCl, per 30 minuti senza riprodurre le alterazioni prima descritte (dati non pubblicati). Alterazioni non viste anche da altri con fibrillazione ventricolare di più lunga durata (Ghidoni et al. 1969). D’altra parte, il quadro differisce da quello riconducibile all’autolisi postmortale e dal rigor mortis. Quest’ultimo inizia e si esaurisce fra 1-24 ore e quindi se ne fosse la causa, questo tipo di mioressi dovrebbe essere presente in tutti i cuori prelevati dopo 24 ore dalla morte secondo la regola autoptica. A nostro parere la relazione fra una tale mioressi e la fibrillazione ventricolare merita un approfondimento (Vassable 1985) tenendo presente che un disordine metabolico la precede (Corday et al. 1977) e che agenti betabloccanti la prevengono. La somministrazione endovenosa di isoproterenolo o noradrenalina in cani monitorizzati elettrocardiograficamente non ha mai indotto una fibrillazione ventricolare nonostante una diffusa necrosi a tutto il miocardio. Solo quando si è iniettata noradrenalina in una sola coronaria si è osservata l’associazione necrosi/fibrillazione ventricolare. Il che significa che solo un rilascio locale di catecolamine, ad esempio dovuto a neurite mediale attorno alla placca, riflessi, etc., è in grado di alterare il ritmo sinciziale con o per mioressi istantanea. Se questa alterazione esprime la morfologia di una instabilità elettrica, potrebbe aiutarci ad intendere come la fibrillazione si attua. Coloro che sono stati defibrillati con successo hanno solo alterazioni locali e limitate associate all’arresto cardiaco mentre quando si ha un insuccesso le alterazioni sono diffuse a tutto il miocardio (aritmia maligna protratta). In tutti i 15 pazienti morti improvvisamente con monitoraggio elettrocardiografico terminale con fibrillazione ventricolare, si è sempre dimostrata una mioressi diffusa associata a esito negativo della defibrillazione (Baroldi et al. in stampa). Rimane un’ultima domanda insoluta e cioè quale sia il meccanismo d’azione dell’elettroshock. Per stimolazione dei nervi cardiaci epicardici con liberazione diffusa di noradrenalina nell’interstizio miocardico?

Morfologia miocardica nell’asistolia

Un esempio di arresto cardiaco con miocardio in rilasciamento lo si ha in soggetti normali che muoiono per intossicazione da ossido di carbonio (CO). Reperto comprovato in ratti elettrocardiograficamente monitorizzati morti per CO con un quadro ecgrafico caratterizzato da diminuzione del voltaggio, bradicardia e asistole mentre quello istologico si limitava a documentare cellule miocardiche rilassate ma peraltro normali. Solo quando si ristabiliva la respirazione in animali già gravemente compromessi si è osservata una necrosi da catecolamine associata a fibrillazione ventricolare prevenuta con betabloccante (Fineschi et al. 2000). La conclusione è che l’ipossia determina un rilassamento delle cellule miocardiche senza altre modificazioni patologiche (vacuoli, edema, bande di contrazione etc.) e che solo la riossigenazione provoca una necrosi da iperstimolazione adrenergica per sollecitare la ripresa della funzione contrattile. È importante sottolineare che tale necrosi non è dovuta a CO bensi alla riossigenazione; fatto da tenere presente nei tentativi di resuscitazione di questi intossicati. Infine, questo dimostra che reossigenazione non è sinonimo di riperfusione in quanto in quest’ultima si ha necrosi a bande di contrazione associata a estesa, massiva emorragia interstiziale, assente nella prima. Ischemia/riflusso e anossia/riossigenazione sono due fenomeni distinti.

Altri danni della cellula miocardica

Molte le condizioni che possono alterare le cellule miocardiche come la parassitosi (tripanosoma cruzi, criptococo, etc. spesso senza concomitanti segnali di miocardite o processo riparativo) o tesaurosi (malattie da accumulo come la glicogenosi, emosiderosi etc.) o miocardite nella quale i leucociti possono necrotizzare i miociti, specie nella miocardite virale mediante i linfociti T citotossici. Tuttavia per non incorrere in errore diagnostico si deve discriminare mediante immunoistochimica il fenotipo dei monociti in quanto con le comuni colorazioni è facile confondere i linfociti T con i monociti oligo-dendridici (Parravicini et al. 1991) e diagnosticare come miocardite un processo riparativo macrofagico in fase iniziale ad esempio di una necrosi catecolaminica; una possibile ragione dei diversi pareri diagnostici fra patologi cardiovascolari (Shanes et al. 1987).

Quando si devono definire i vari tipi di danno della cellula miocardica i patologi usano termini come rigonfiamento torbido, degenerazione idropica o ialina, vacuolizzazione e via dicendo. Tutti termini ambigui e ben poco diagnostici per stabilire la realtà del danno in osservazione. Molti di essi, se non tutti, rientrano nel quadro di una o più mionecrosi prima dette. In letteratura si sono distinti due forme di morte cellulare: una oncosi (dal greco ”oykos“) o necrosi ischemica con rigonfiamento, vacuolizzazione, coagulazione e cariolisi; e l’altra apoptosi o morte fisiologica, programmata geneticamente e che si attua in tessuti continuamente rigenerantesi e caratterizzata da un raggrinzamento dell’intera cellula e del nucleo (nucleo a semiluna) e sua frammentazione o carioressi con formazione di “corpi apoptotici“ nel contesto della cellula o fuoriusciti nell’interstizio e fagocitati da macrofagi o miociti vicini (“cannibalismo“). L’oncosi coinvolge più cellule con susseguente riparazione fibrosa mentre l’apoptosi uccide singoli elementi qua e là, come foglie che cadono (ptosis = caduta) da (apo) un albero, i quali spariscono senza lasciare traccia fibrotica (Majno et al. 1995). L’ipotesi di moda è che diversi fattori possano anticipare questa morte programmata (“suicide, execution or murder “; Martin 1993) contribuendo a diversi meccanismi patologici in cardiologia (Colucci 1996). Mediante indiretta dimostrazione immunoistochimica (TUNEL or in situ nick-end labeling) di terminazioni del DNA dopo frattura nucleare, l’apoptosi è stata ”dimostrata“ nelle miocellule lisce e macrofagi della placca aterosclerotica (Hand et al. 1995; Isner et al. 1995; Geng etal. 1995), nell’infarto acuto (Bardales et al, 1996), riperfusione (Gottlieb et al. 1994), cardiomiopatia dilatativa e nell’insufficienza congestizia (Katz 1995; Narula et al, 1966; William 1999), cardiomiopatia aritmogenica del ventricolo destro (Mallar et al. 1996), stiramento miocardico (Cheng et al. 1995), ibernazione miocardica (Chen et al. 1997; Dispersyn et al. 1999; Lum et al. 1989), miotossicità catecolaminica (Communal et al. 1998). Dimostrazione la cui validità verrà discussa più avanti; anche se altre forme di “necroptosi” o morte cellulare cellulare programmata vengono oggi riconosciute e prevenute con sostanze inattive rispetto all’apoptosi (Yuan J,2005; Faden AI 2005) anche se non è chiaro si tratti di necrosi cellulare programmata con un suo fenotipo specifico, come l’apoptosi, o si tratti di morte cellulare patologica (Shaham S, 2005).

CAPITOLO 4

MORFOPATOLOGIA DELLE SINDROMI CORONARICHE ACUTE

Secondo la “teoria unificante“ (Gorlin et al. 1986) la malattia coronarica ha un comune denominatore etiopatogenetico, vale a dire la rottura della placca aterosclerotica seguita da trombosi occlusiva e/o microembolizzazione e/o spasmo, per tutte le “sindromi coronariche acute“ossia angina instabile, infarto miocardico e morte improvvisa. La rottura della placca diviene così il centro dell’universo coronaropatico con la proposta che tale rottura si abbia anche in piccole placche non dimostrabili angiograficamente (Ambrose et al. 1988). E naturalmente, la prevenzione della placca vulnerabile (Akinawa et al. 2004) risolverà il problema della malattia coronarica.

Il nostro studio morfopatologico quantitativo è stato programmato per stabilire la fondatezza della teoria unificante con tutte le implicazioni prima dette che in realtà ripetono sostanzialmente vecchi concetti che da oltre un secolo avevano indicato nella trombosi occlusiva coronarica la causa dell’infarto (Hammer 1878; Herrick 1912, 1919) e nella rottura di placca la causa della trombosi ed embolizzazione nella malattia coronarica (Chapman 1974; MacIsaac et al. 1993).

La sintesi che segue offrirà i dati da noi ottenuti nei diversi tipi di malattia coronarica e nei controlli sia patologici che sani, al fine di stabilirne il significato fisiopatologico.

DATI GENERALI DEI PAZIENTI

Età e sesso

La tabella 7 mostra una significativa prevalenza degli uomini (U/D= 7. 0) nel gruppo morte improvvisa/inattesa (MII) e nel gruppo morte accidentale (MA) in soggetti sani (U/D = 9.7). Questa differenza è meno evidente nei pazienti con infarto miocardico acuto (IMA) con un rapporto U/D= 2.2. La più alta incidenza di morte improvvisa si è avuta nella sesta decade (35%; P< 0.01) per gli uomini e nell’ottava decade (38%) per le donne (P< 0.01). L’IMA ha mostrato una frequenza maggiore negli uomini (33%) nella settima decade (P>0.05) e nella ottava decade per le donne (44%; P<0.05). Il peso corporeo era in limiti normali in IMA, MII, e controlli.

Sopravvivenza

Nei pazienti IMA il tempo di sopravvivenza ha variato da 6-12 ore a 30 giorni e da 10 minuti (73%) a meno di un’ora (27%) nella MII. Nei casi MA la morte è stata istantanea o entro pochi minuti o meno di 6 ore negli intossicati con ossido di carbonio.

Attività-fumo di sigarette-alcool

Circa la metà dei soggetti MII erano in attività quando li ha colti la morte (52 al lavoro, 44 in movimento passeggiando e 13 guidando l’auto). L’altra metà o dormiva o riposava. Il tipo di lavoro era manuale nel 60% dei casi (lieve 10%, moderato 22%, pesante 28%) e sedentario o esecutivo rispettivamente nel 20% dei casi. Sempre nel gruppo MII 28% non erano fumatori 22% fumatori limitati (10 sigarette al giorno) e 49% forti fumatori (un pacchetto e oltre). Un’analoga distribuzione si è avuta nei controlli MA. L’assunzione di alcool, precipuamente vino, stata giudicata in eccesso nel 13% dei casi MII e Ma. Attività, fumo e alcool non sono stati valutati nell’ IMA.

STENOSI CORONARICA ATEROSCLEROTICA

In tutti i nostri casi si è osservato un ispessimento fisiologico dell’intima senza riduzione del lume delle arterie extramurali e loro ramificazioni. L’ispessimento patologico è stato in tutti di natura aterosclerotica.

Grado di riduzione aterosclerotico del lume

Nella tabella 4 vengono riportati i dati sulla frequenza dei vari gradi di stenosi coronarica aterosclerotica in rapporto al’età di 97 soggetti normali deceduti accidentalmente.

Il 39% di questi casi avevano una stenosi critica > 70%, multipla nel 16% con valori rispettivamente del 46% e 19% nei i casi di età superiore ai 50 anni. Da sottolineare che nessuno aveva una storia clinica di malattia coronarica o aveva una fibrosi miocardica corrispondente. Inoltre una stenosi < 50% era presente nel 21% e una stenosi 50-69% nel 32% di questi 97 casi, con un totale del 92% con almeno una placca aterosclerotica coronarica.

La variabile “riduzione del lume“ in funzione dell’età in IMA, MII, e MA è visualizzata nella Tab. 8. La frequenza di una stenosi severa aumenta rispettivamente dal 90 al 95% in IMA con età inferiore ai 69 o superiore ai 70 anni, dal 39 al 52% in MA (incremento risultato non significativo) mentre è rimasto stabile (81%) nel gruppo MII. Quando si sono suddivisi i casi IMA e MII in primo episodio della malattia (assenza di fibrosi miocardica monofocale > 10% della massa ventricolare sinistra) e cronici (presenza di tale fibrosi) e si sono confrontati con 100 pazienti non cardiopatici deceduti per cause non cardiache (polmonite, emorragia cerebrale, cirrosi epatica etc.) e i 97 casi MA (Tab. 9) si è osservata una maggiore frequenza di ostruzioni coronariche aterosclerotiche in pazienti cronici dei gruppi IMA e MII; la morte avviene indipendentemente dal grado della riduzione del lume e numero delle stenosi severe e significativamente meno frequente nei casi cronici. Su 200 infarti acuti e 208 morti improvvise la morte è avvenuta al primo episodio di malattia rispettivamente nel 72% e nel 64% dei casi.

Fra i 455 casi di malattia coronarica il ramo discendente anteriore sinistro ha presentato nel suo tratto prossimale la più alta frequenza di stenosi di ogni grado (90%) e severe (41%) seguito dal segmento anteriore della coronaria destra (85 e 35%), tratto prossimale del ramo circonflesso sinistro (74 e 30%), tratto distale del ramo discendente anteriore sinistro (68 e 29%), segmento marginale (59 e 21%) e posteriore (34 e 12%) della coronaria destra I valori più bassi si sono avuti con il tronco principale sinistro o coronaria sinistra (50 e 4%) e il ramo discendente posteriore (10 e 3%).

Lunghezza della stenosi

Fra i vari gruppi la lunghezza della stenosi è risultata significativamente più corta (< 3mm) per quelle lievi (<69%) in IMA e MII mentre nei casi cronici la lunghezza prevalente era maggiore (>30mm). In genere le stenosi severe (<70%) hanno presentato una significativa tendenza ad aumentare in lunghezza con l’aumentare del grado di stenosi. Tuttavia, negli infarti acuti le stenosi severe erano prevalentemente corte (<3mm) in contrasto ai controlli normali nei quali esse erano più lunghe (>30mm). Va detto che lungo il decorso delle stenosi vi sono variazioni del grado di riduzione luminale.

Tipo di stenosi

La placca aterosclerotica nel punto di massima riduzione del lume era concentrica nel 70% e semilunare nel 30% dei casi. In particolare, essa era concentrica nel 99% dei casi d’infarto acuto. Il tipo semilunare è prevalso (60%) nelle stenosi non critiche risultando poco frequente in quelle critiche (13%).

Variabili morfologiche della placca aterosclerotica coronarica

Il confronto delle variabili morfologiche nei diversi gruppi (Tab. 10) ha evidenziato le seguenti significative divergenze:

1. Nell’infarto acuto ateroma, emorragia, calcificazione e infiltrati linfo-plasmacellulari prevalgono indipendentemente dal grado di stenosi. Al contrario queste variabili sono risultate significativamente meno frequenti nei controlli sani mentre pazienti cronici e morti improvvise hanno mostrato una posizione intermedia anche se più simile all’infarto acuto.

2. L’emorragia intimale è stata la variabile meno frequente (14% sul totale delle placche) e vista soprattutto nella placca concentrica con grave riduzione del lume nel vaso supplente la zona infartuata.

3. L’infiammazione linfo-plasmacellulare intimale e/o avventiziale era presente in tutti i casi IMA, nella maggior parte dei casi MII e cronici e significativamente minore nei controlli MA (Tab. 11). L’associazione proteoglicani e infiltrato infiammatorio è stata osservata. in tutti i gruppi (Tab. 12) e tale infiltrato era presente in tutte o quasi le placche di ogni grado e tipo dei pazienti con IMA e MII mentre era assente o visibile solo in una o due stenosi dei controlli MA. Tale processo infiammatorio non aveva relazione alcuna con il peso cardiaco, presenza ed estensione della fibrosi miocardica o di un vecchio trombo mentre si aveva con un trombo acuto, la necrosi infartuale, la necrosi da catecolamine e stenosi severe e corte. Infine, una sua significativa più alta frequenza si è vista in placche dell’aorta ascendente nella morte improvvisa rispetto alla morte accidentale in soggetti sani. Nei casi con infarto acuto e cronici l’aorta non è stata esaminata.

4. Un particolare tropismo dell’infiltrazione infiammatoria per i nervi adiacenti alla tunica media (Fig. 7 H) è stata osservata e definita neurite mediale. Età, sesso, peso cardiaco, fibrosi miocardica di qualsiasi estensione e spessore della tunica media non hanno mostrato correlazione alcuna con tale infiammazione.

La Tab. 13 riporta una sintesi sulla significatività delle variabili fisiche e morfologiche principali della placca aterosclerotica coronarica confrontando i differenti gruppi esaminati fra loro.

SPESSORE DELLA MEDIA E VARIABILI DI PLACCA

Premesso che le variazioni della tunica media sono state valutate solo a livello della placca aterosclerotica, il suo spessore ha variato da 100 a 199 mm con una diminuzione significativa con l’aumentare sia dello spessore intimale che della riduzione del lume, specie nelle stenosi concentriche. I valori maggiori di spessore sono stati visti nelle placche semilunari nella parte di parete normale, e quando la stenosi era minore del 70%. Confrontando solamente spessore intimale e mediale fra loro, indipendentemente dal tipo e grado di stenosi, ambedue aumentavano fino ad un ispessimento intimale di 2000 mm oltre il quale si aveva un eccesso di spessore della media sia di 99 che di 200 mm. Nelle placche concentriche esso era uniforme per tutta la circonferenza e di rado si aveva una riduzione sia mediale che intimale. In 34 sezioni, la più parte di casi d’infarto acuto, la media era focalmente assente e associata ad intensa reazione infiammatoria linfo-plasmacellulare. Non si è riusciti a stabilire relazione alcuna fra variabili morfologiche di placca e spessore della media.

PESO CARDIACO E VARIABILI DI PLACCA

Un peso patologico del cuore (> 500 gr) era presente nel 10% dei controlli, nel 43% nei casi MII senza fibrosi miocardica estesa e nel 76% con fibrosi estesa e nei casi AMI rispettivamente nel 39% e 53% (Tab. 14). Il numero di stenosi sia lievi che severe è stato significativamente maggiore nei cuori con peso patologico mentre non si è evidenziata nessun’altra correlazione con le altre variabili di placca, età, sesso.

OCCLUSIONE CORONARICA

Nei controlli sani è stato rilevato un unico trombo murale e il soggetto aveva una storia clinica del tutto normale. In tutti i casi di malattia coronarica l’unica lesione occlusiva acute è stato un trombo nelle arterie coronarie subepicardiche con una frequenza del 15% nelle 208 MII e del 41% nei 200 casi di IMA ed una frequenza rispettivamente del 10% e del 18% per il trombo acuto murale. La differenza fra MII e IMA era significativa nonostante che nei casi MII con fibrosi miocardica estesa la frequenza del trombo occusivo è salita al 28% (Tab. 15). Un trombo occlusivo antico era presente nel 18% dei casi IMA e nel 6% dei casi MII mentre quello murale ha mostrato un’incidenza del 4% e 1% rispettivamente.

Il trombo acuto occlusivo è stato repertato nel ramo coronarico supplente la zona infartuata e precisamente in 39 IMA nella discendente anteriore sinistra, in 11 nella circonflessa sinistra e in 26 nella coronaria destra. In sei casi si sono evidenziati più di un trombo (DAS + CD in 5° CS + CD in uno) con il coinvolgimento maggiore del ramo discendente anteriore (52%) seguito dalla coronaria destra (36%) e dal ramo circonflesso sinistro (11%).

La maggior parte dei trombi murali od occlusivi erano localizzati a livello di una stenosi severa (> 70%), concentrica e di lunghezza superiore ai 3 mm. Inoltre, essi erano associati significativamente alla infiammazione linfo-plasmacellulare (neurite mediale), all’emorragia intimale, all’ateroma e calcificazione. All’opposto i trombi organizzati hanno mostrato una significativa assenza delle variabili prima dette, essendo associati a placche unicamente fibrose.

Fra i casi IMA la frequenza del trombo occlusivo acuto aveva un incremento statisticamente significativo con l’aumentare dell’estensione dell’infarto (vedi più avanti); un comportamento non visto per il trombo murale acuto (Tab. 16).

DIFFERENTI FORME DI DANNO MIOCARDICO NELLA MALATTIA CORONARICA

Le tre le forme di mionecrosi riferite precedentemente sono presenti nella malattia coronarica e spesso associate.

Infarto miocardico acuto

In tutti i nostri 200 casi esisteva un infarto acuto di diversa estensione. La sua localizzazione era anteriore o antero-settale nel ventricolo sinistro nel 39%, posteriore o postero-settale nel 29% e antero-posteriore nel 32% e in 23 pazienti coinvolgeva il terzo interno o subendocardico della parete (2 con trombo occlusivo), in 62 i due terzi interni (26 con trombo occlusivo) e in 115 l’intera parete (infarto transmurale) con un trombo occlusivo in 54 (Tab. 17).

L’estensione dell’infarto ha variato da meno del 10% della massa ventricolare sinistra, setto interventricolare incluso, a più del 50% con un massimo dell’85% (Tab. 17). Circa metà degli infarti erano piccoli (< 20%) con diversa distribuzione nei casi primo episodio o cronici nei quali ultimi la metà aveva un infarto del 10% e nel 64% dei casi meno del 20%. Negli infarti 1°episodio, cioè in soggetti apparentemente sani, le percentuali erano 22 e 43 rispettivamente (Tab. 18).

La frequenza del trombo, sia occlusivo che murale, è riportata nella Tab. 19. Si è osservata una significativa correlazione fra trombo occlusivo acuto ed estensione dell’infarto, con una sua frequenza del 20% in infarti inferiori al 20% di estensione con un aumento progressivo fino ad un massimo del 86% con estensione superiore al 50%, senza differenza significativa negli uomini (46%) rispetto alle donne (31%).

Infine non si è notata alcuna differenza fra estensione dell’infarto e numero (Tab. 20) e grado/lunghezza delle stenosi severe (Tab. 21) presenti nell’intero sistema coronarico.

La sopravvivenza dei pazienti con infarto acuto (Tab. 22) è stata minore di 2 giorni con infarti piccoli (<20%) nel 64% di questi casi in contrasto a quelli con infarti grandi la metà dei quali è sopravvissuta oltre gli 11 giorni. Un reperto statisticamente significativo (P<0. 01) sia in casi 1°episodio che cronici e senza rapporto con il sesso e l’età e fra estensione infarto/frequenza trombo/sopravvivenza (Tab. 23)

Nella Tab. 24 l’estensione dell’infarto viene presentata in rapporto al ramo supplente dalla quale si vede che il ramo discendente sinistro si associa agi infarti più estesi. Da notare che nel 37% dei nostri casi l’infarto si estendeva in territori adiacenti irrorati da un’arteria normale o quantomeno senza stenosi critiche o trombi.

Non si è vista differenza alcuna fra uomini e donne rispetto alla sopravvivenza/estensione infarto e sopravvivenza/peso cardiaco e peso cardiaco/estensione infarto. Nonostante una distribuzione similare del peso patologico di cuore (> 500 gr.) nelle diverse decadi di vita, un’ipertrofia cardiaca è stata più frequente negli uomini (69%) che nelle donne (39%).

La rottura cardiaca con morte da tamponamento si è avuta in 27 dei nostri 200 casi d’infarto acuto in sede di necrosi transmurale. In altri due casi la rottura era localizzata al setto interventricolare e in 5 al papillare anteriore (2) o posteriore (3) con rottura di questi muscoli. La maggior parte di queste rotture si è avuto negli infarti 1° episodio (31; Tab. 25) con una estensione del 21-30% della massa ventricolare sinistra (30%) seguita da un’infarto dell’11-20% (27%). In soli tre casi cronici si è avuta una rottura cardiaca con una distribuzione in percento di 21 per i 1° episodi e di 5 per quelli cronici; differenza statisticamente significativa. Non si è appurata relazione fra numero delle stenosi coronariche, peso cardiaco e rottura. In un solo caso di MII si è avuta una rottura della parete anteriore del ventricolo sinistro. Si trattava di una piccola rottura senza tamponamento avvenuta in zona interessata da necrosi catecolaminica. Dei 35 casi d’infarto silente in questo gruppo, nessuno ha presentato una rottura cardiaca.

Le mionecrosi associate nell’infarto acuto sono la necrosi da catecolamine sempre presente attorno alla necrosi infartuate in diretta continuità con quest’ultima tranne nel miocardio subendocardico e perivasale. Essa si presenta come uno strato continuo di varia estensione e a focolai spesso confluenti nel miocardio non infartuato circostante e nel miocardio sano di altre regioni non interessate dall’infarto con una frequenza dell’85%. Presenza ed estensione di tale necrosi non erano correlate con l’entità del danno coronarico, l’estensione dell’infarto e l’esistenza di una trombosi coronarica.

Nel 38% degli infarti acuti si è documentata una miocitolisi colliquativa nel miocardio perivasale e subendocardico preservato dalla necrosi infartuale e catecolaminica sempre senza correlazione con le variabili appena dette. Nella Tab. 26 si ha una sintesi delle differenti forme di necrosi morfofunzionali nella malattia coronarica (Fig. 25).

Morte improvvisa/inattesa coronarica

Nella Tab. 27 vengono riportati i tipi di necrosi e l’estensione della fibrosi miocardica in rapporto al grado di stenosi e presenza di trombosi coronaria.

Un infarto acuto è stato diagnosticato istologicamente solo nel 17% dei 208 casi di MII e precisamente nel 12% dei 133 casi 1° episodio e nel 25% dei 75 casi cronici. La sua estensione era superiore al 20% in 8, uguale o inferiore al 20% in 16 e microfocale in 11 senza correlazione con il numero e grado di stenosi coronarica. Un trombo occlusivo era presente nel ramo supplente nel 50% dei 16 casi 1°episodio e nel 16% dei 19 casi cronici, localizzato, tranne due, in una stenosi severa. In base al quadro istologico l’età dell’infarto variava da 12 ore e 30 giorni. Questi casi di MII senza storia di dolore cardiaco o altri segni clinici equivalenti sono l’obiettiva documentazione dell’esistenza di infarti “silenti“ nell’ambito della malattia coronarica (Cohn 1989).

La necrosi più frequente è stata quella catecolaminica vista nel 72% come unica lesione acuta mentre nei diversi gruppi di morte accidentale in normali variava dal 5 al 20% essendo limitata a piccoli e rari focolai mentre nella MII era frequentemente estesa (29%). Nella maggior parte dei controlli e in due terzi dei casi di MII essa aveva il quadro della necrosi iniziale con aspetto alveolare nel 13% delle MII e nel 4% delle MA e in fase riparativa rispettivamente nel 12% e 1%. Il che sta a significare che il danno era precedente alla morte. Nei 28 casi di MII con arterie coronarie con lume normale o solo lievemente stenosato la frequenza di questa necrosi è stata del 78% e in tutti i 35 casi d’infarto silente essa era associata a quest’ultimo con le stesse modalità già descritte nel precedente paragrafo. La necrosi da catecolamine non è risultata correlata al grado di stenosi e alla trombosi coronarica. Nel capitolo 6 verranno riferiti e discussi dati ulteriori osservati in casi di MII più recenti (Baroldi et al. 2001).

Solo piccoli focolai di miocitolisi colliquativa erano presenti nell’8% di questi 208 casi di MII con peso cardiaco patologico (>500 gr) e fibrosi miocardica estesa. Questo tipo di danno non è stato mai visualizzato nei casi MA e non si è potuta confermare relazione alcuna con tutte le variabili considerate (Tab. 27).

Associazione fra mionecrosi acute e fibrosi miocardica

Nei soggetti normali deceduti per accidente una vecchia fibrosi miocardica era praticamente assente. Solo nel 5% esisteva un unico focolaio visibile macroscopicamente. Nel gruppo IMA nel 73% c’era una fibrosi minima o moderata (<10%) e nel 27% estesa (>10%) con valori rispettivamente del 64% e 36% per la MII. La fibrosi estesa coincideva con un numero maggiore di stenosi coronariche. Una fibrosi recente si è vista in 31 casi di MII, isolata in 5, associata con una fibrosi antica in 16 mentre in 10 casi si aveva una fibrosi miocardica vecchia associata con infarto acuto, localizzate in zone diverse. La maggior parte dei focolai di fibrosi recente erano minimi e assieme ad altrettanto minimi focolai di vecchia fibrosi erano da interpretare come riparazione di focolai di necrosi catecolaminica.

Il danno sia acuto che fibrotico è prevalso nella parete libera del ventricolo sinistro seguito dal setto interventricolare e infine dal ventricolo destro. Nei casi di MII non si sono osservate lesioni acute del sistema di conduzione e solo in 8 1° episodio e in 10 casi cronici erano presenti microfocolai di fibrosi antica.

LESIONI VASCOLARI INTRAMURALI

In nessun cuore di tutti i gruppi studiati è stato possibile osservare una placca aterosclerotica dei rami intramurali arteriosi.

Ispessimento fibroso dell’intima

Il quadro descritto nei rami extramurali non esiste in quelli intramurali. Il solo ispessimento intimale lo si ha in arteriole attorno o nel contesto di una cicatrice miocardica o adiacenti all’anulus fibrosus o al setto interventriclare membranaceo. L’ispessimento intimale del ramo del nodo del seno si è documentato nel 2% dei casi di MII e nel 2% dei casi MA mentre quello del ramo del nodo atrioventricolare rispettivamente nel 10% e nel 15%.

Materiale ialino subintimale

Questo materiale di natura ignota (colorazione negativa per l’amiloide) è stato visto solo in soggetti di età superiore ai 50 anni in pochi vasi (massimo 14 vasi in un caso di MII) e solo eccezionalmente stenosava (<50%) il lume con disposizione semilunare.

Fibrosi perivascolare

Anche questo è reperto raro in assenza di fibrosi miocardica.

Emboli ateromasici

Su oltre 14.000 sezioni miocardiche esaminate un unico embolo ateromasico era presente in un arteriola intramurale interventricolare con proliferazione intimale reattiva nel contesto di un miocardio normale. Si trattava di un soggetto morto improvvisamente con aterosclerosi severa del ramo discendente anteriore sinistro e placche ulcerate della aorta (Fig. 16).

Aggregati piastrinici arteriosi occlusivi

La stessa frequenza di aggregati piastrinici è stata calcolata nei casi di MII e controlli sani (70% verso 76%) anche se rari in ambedue i gruppi (Tab. 28, Fig. 16). Non esistevano alterazioni della parete vasale in concomitanza con tali aggregati la cui unica relazione è stata, specie per i controlli (P<0.05), con la durata della sopravvivenza dell’episodio terminale (Tab. 29).

La loro frequenza e numero non erano in rapporto alla presenza o meno di trombosi nei rami extramurali, alla necrosi infartuate o catecolaminica, al grado ed estensione della aterosclerosi coronarica. Infine, questi aggregati sono stati osservati raramente a livello del sistema di conduzione (una volta nel ramo del nodo del seno in un caso di MII e nel ramo del nodo atrio-ventricolare in 5 casi di MII e 4 casi di MA).

Secondo i criteri detti nel metodo, una stasi intramurale è stata documentata nel 30% dei casi MII e nel 40% dei casi MA con una associazione stasi venosa/arteriosa rispettivamente del 45% e 40% mentre la sola stasi venosa era presente nel 24% e 19%. La stasi arteriosa e venosa intramurale erano più frequenti (p< 0. 001) nella MII con fibrosi miocardica estesa. Quando la stasi era presente era di facile riscontro una stratificazione degli elementi ematici, evidente particolarmente in vasi in sezione longitudinale, con strati formati solo da globuli rossi o polimorfonucleati o piastrine. Inoltre in sezione trasversa i vasi mostravano di essere riempiti da un unico elemento (Fig. 16). La frequenza sia degli aggregati piastrinici arteriosi che venosi correlava direttamente con la presenza e tipo della stasi intramurale in tutti i gruppi (Tab. 30). In caso di sola stasi venosa la massima frequenza era data dagli aggregati piastrinici venosi.

Iperplasia mediale obliterante

Questo quadro (Fig. 17) osservabile nel 52% dei casi MII e nel 78% dei casi MA (Tab. 31) con una differenza statisticamente significativa, era localizzato nei muscoli papillari, nelle colonne carnee e nel setto interventricolare. Piu frequente nei muscoli papillari anteriori di ambedue i ventricoli, non ha mostrato un rapporto con l’età e il sesso. La frequenza è stata praticamente uguale nelle diverse decadi (Tab. 32) e non si è stabilita correlazione alcuna con il peso cardiaco, la fibrosi miocardica e l’aterosclerosi coronarica.

SINDROME CORONARICA CRONICA E INSUFFICIENZA CARDIACA CONGESTIZIA

La distinzione fra casi di malattia coronarica 1°episodio e casi cronici ha mostrato divergenze notevoli fa i due gruppi a loro volta suddivisi in infarti acuti e morti improvvise/inattese. Il significato di tali divergenze verrà discusso nel capitolo 6, mentre qui preme sottolineare la differenza fra eventi acuti che possono instaurarsi in ogni momento del decorso della malattia e l’altro suo esito altrettanto, se non più importante, vale a dire l’insufficienza cardiaca congestizia (ICC) destinata a predominare visto il positivo controllo terapeutico degli eventi acuti da un lato e il persistere della malattia in pazienti sempre piu anziani dall’altro.

L’ICC nella malattia coronarica è in genere interpretata come conseguenza di ripetuti eventi acuti non fatali associati ad ischemia cronica con progressiva fibrosi miocardica capace di impedire la contrattilità riducendone l’ampiezza di movimento. Tuttavia, manca un solido supporto patomorfologico alle molte ipotesi patogenetiche di tale insufficienza che avviene anche in molte altre condizioni patologiche. Per rivedere e delineare con maggior precisione questo supporto abbiamo invertito l’approccio usuale al problema studiando casi con ICC indipendentemente dalla loro malattia. Si sono così valutati, con il solito metodo, 144 cuori consecutivi escissi al trapianto cardiaco per insufficienza irreversibile da 63 pazienti con malattia coronarica cronica, 63 con cardiomiopatia dilatativa e 18 con valvulopatia cronica. Il notevole vantaggio investigativo è che questi cuori vengono arrestati in assenza di terapia rianimativa o sovraimposizione di complicanze agoniche. Il confronto di questi cuori con i gruppi controllo è dato nella Tab. 33 con l’avvertimento che per quanto riguarda il peso cardiaco ai cuori escissi al trapianto privi degli atrii si è aggiunto il peso teorico di questi ultimi (Reiner 1968) secondo la formula seguente: peso cardiaco x 100/75 (Baroldi et al. 1998). I risultati principali sono stati:

1. Il peso cardiaco e il diametro trasverso sono risultati significativamente (p<0. 0001) maggiori nei cuori insufficienti mentre lo spessore della parete ventricolare sinistra anteriore era uguale a quella dei controlli (paradosso spessore/peso).

2. Stenosi coronariche severe (>70%) singole o multiple erano presenti in tutti i cuori di pazienti con malattia coronarica mentre eran rare negli altri (Tab. 33).

3. Il tipo di danno miocardico nei pazienti con ICC (Tab. 34) era un infarto acuto silente associato a stenosi coronarica severa in 7 casi, due transmurali e cinque microfocali subendocardici, tutti con un’età istologica sui 20 giorni. In altri gruppi un infarto di 15 giorni, transmurale era stato evidenziato nella MII di Chagas, un infarto microfocale del muscolo papillare anteriore in 4 casi di AIDS ed in un paziente con emorragia cerebrale. La necrosi da catecolamine nei suoi vari stadi evolutivi è stata osservata nella maggior parte dei casi con ICC ma con un’estensione minimale mentre la miocitolisi colliquativa è prevalsa in questa condizione indipendentemente dalla malattia di base, con un massimo di gravità se associata a fibrosi miocardica estesa come nei casi di malattia coronarica cronica con ICC. Tuttavia, quando si è calcolato l’ “indice fibrotico“(area fibrosa totale/area istologica totale in mm² x 100) anche i pazienti coronarici cronici hanno mostrato un eccesso (80%) di miocardio vitale per quanto si può giudicare dal reperto istologico. Da sottolineare che il tessuto collageno aveva un aspetto ondulato delle sue fibre in contrasto con il quadro compatto, denso a fibre allineate quale si ha nella cicatrice postinfartuale. Spesso il tessuto fibroso cicatriziale era trasformato in tessuto adiposo (Baroldi et al. 1997; Fig. 18).

4. Infiltrati interstiziali linfocitari erano rari e costituiti da pochi elementi (meno di 20) in tutti i gruppi fatta eccezione per quello di Chagas.

5. Le cellule miocardiche non erano iperdistese o distese sia istologicamente che ultrastrutturalmente come si ha nella fase iniziale della necrosi infartuate (Fig. 9).

6. Un ispessimento endocardico da riparazione di una trombosi è stato reperto raro mentre la norma era che l’ispessimento dell’endocardio era dato da un’iperplasia focale nodulare delle cellule muscolari lisce seguita da iperplasia del tessuto elastico con sostituzione finale in fibrosi (mioelastofibrosi endocardica). Tale mioelastofibrosi endocardica è stata rilevata non solo nella maggior parte dei pazienti con ICC ma anche nei controlli tranne i soggetti normali deceduti per trauma cranico (Fig. 19).

7. Non si è documentata correlazione alcuna fra dati clinici e di laboratorio da un lato e le modificazioni patologiche miocardiche e coronariche (r< 0. 30 in tutti i casi). I reperti clinici funzionali sono risultati indipendenti dall’estensione della fibrosi miocardica. L’assenza o dilatazione ventricolare lieve sulla base della valutazione clinica si è avuta nel 34% dei coronarici e nel 14% dei cardiomiopatici dilatativi, senza rapporto con i reperti morfopatologici, miocitolisi colliquativa inclusa (Baroldi et al. 1998).

CAPITOLO 5

REVISIONE DEI DOGMA INTERPRETATIVI DELLA MALATTIA CORONARICA

La scienza evolve con un continuo riproporsi di ipotesi che comportano un’altrettanta continua revisione critica basata su i fatti che si vanno scoprendo. È forse tempo di riconsiderare ogni singola cariatide che sostiene l’attuale tempio della eziopatogenesi della malattia coronarica.

Il lettore dovrà ammettere che la più parte se non tutte le assunzioni proposte sono soltanto ipotesi derivate inoltre dalle immagini cliniche di interpretazione molto ambigua; e che i clinici deducono le loro conclusione da pazienti conclamati il più delle volte con malattia già in stadio avanzato senza poter cogliere il suo momento iniziale. D’altro lato, i patologi se pur vedono l’esito di un processo postmortem, hanno tuttavia la possibilità di investigare a) l’evolvere della malattia in persone decedute in stadi differenti della malattia stessa; b) il significato di ogni singola variabile valutandola in altre condizioni morbose e in soggetti normali morti per tipi diversi di accidente; e c) stabilire il reale substrato morfopatologico delle immagini cliniche senza il quale esse restano ombre inspiegabili. Tenendo conto che allo stato attuale non esiste un modello sperimentale che riproduca la storia naturale della malattia coronarica, e che molti, se non tutti i modelli attualmente impiegati, ci portano fuori dalla corretta strada conoscitiva.

La prima cariatide da rivisitare è la presunzione che le collaterali coronariche non esistano o quantomeno non funzionino (Helfant et al. 1970).

FUNZIONE COMPENSATORIA DELLE COLLATERALI CORONARICHE

1. Molti gli eventi che nella storia naturale della malattia coronarica non si possono spiegare senza un’adeguata funzione compensatoria all’ischemia indotta da una o più stenosi. E poichè “repetita iuvant“, specie quando si tratta di un punto chiave nel capire questa malattia, si elencheranno nuovamente i fatti principali a riprova di una tale funzione di compenso:

2. L’82% dei pazienti al loro primo episodio di malattia coronarica esordiente con un infarto, il 66% dei pazienti non cardiaci e il 39% dei soggetti normali morti per accidente avevano una o più stenosi critiche coronariche aterosclerotiche (Tab. 9) sicuramente preesistenti per mesi o anni senza storia clinica di malattia e fibrosi miocardica nonostante una vita normale, spesso stressante.

3. Assenza di correlazione fra numero delle stenosi critiche ed estensione dell’infarto come dovrebbe esserci se le collaterali non funzionassero dal momento che ad un maggior numero di ostruzioni severe dovrebbe corrispondere un più alto grado d’ischemia e quindi una più ampia estensione della necrosi.

4. Assenza di correlazione fra estensione dell’infarto e ampiezza del territorio vascolarizzato dall’arteria occlusa o stenotica, con l’osservazione che l’infarto spesso si estende in altri territori dipendenti da un’arteria con lume normale. Un fenomeno che in vivo corrisponde all’estendersi di una zona ipocinetica in regione con perfusione normale (Ahrens et al. 1993).

5. La presenza di trombi acuti od organizzati in arterie coronariche senza concomitante infarto.

6. L’occlusione dopo pochi giorni di una stenosi coronarica critica nell’animale senza disfunzione o infarto in quanto il miocardio era protetto da un flusso collaterale enormemente aumentato (Khouri et al. 1968).

Tutti questi fatti ben documentati ed altri prima detti, permettono di affermare che l’ingrandimento delle collaterali, visto con plastici tridimensionali, conferma una capacità di ridistribuzione del flusso ematico di questi vasi in presenza di ostruzioni singole o multiple dei rami arteriosi coronarici; ponendo in serio dubbio se non negandol’esistenza di un’ischemia cronica.

Alcuni altri fatti meritano di essere sottolineati nella presente messa a punto su di un argomento così importante. Prima di tutto che la cineangiografia non riesce a tutt’oggi a visualizzare la vascolarizzazione intramurale e quindi le collaterali; ha un limitato potere di risoluzione e l’iniezione monocoronarica determina un conflitto fra sangue radiopacizzato in una coronaria e quello normale proveniente dall’altra per cui solo anastomosi intercoronariche molto ingrandite – e non per questo aventi un maggior ruolo compensatorio come si è già detto – possono venire visualizzate. La cineangiografia coronarica costituisce attualmente il gold standard clinico per la diagnosi di malattia coronarica e al primo disturbo pretoracico è dirimente per stabilire se uno è o non è un paziente (ed attuare la terapia invasiva ritenuta adeguata) ignorando che dopo i 50 anni il 45% ha una o più stenosi senza malattia e che si può avere un infarto o morire improvvisamente senza stenosi critiche (Tab. 9). Non sappiamo quando l’immagine clinica sarà in grado di dare la stessa visione dei plastici tridimensionali; questione posta colloquialmente dal padre della cineangiografia coronarica Mason Sones nel lontanissimo 1968 e al quale avevo chiesto di spiegarmi come mai il tratto distale ad una severa stenosi s’inietta immediatamente, mentre sarebbe da aspettarci un riempimento ridotto o almeno più lento a causa di essa. La risposta non può venir data dal cineangiografista ma dal patologo che ha evidenziato il circolo collaterale satellite attorno alla placca (Fig. 20); circolo satellite la cui esistenza giustifica alcune speculazioni sulla sua capacità a ridistribuire il flusso ogni volta che si instaurino gradienti pressori, a cambiare quantità e direzione del flusso all’instaurarsi di nuove ostruzioni e ad invertire il flusso quando si determini un aumento della resistenza periferica vuoi per eventuale spasmo o, come più probabile, per compressione extravasale intramurale da asinergia miocardica. L’occlusione mediante palloncino di una stenosi durante angioplastica può occludere acutamente questo circolo satellite di placca spiegando così sintomi ischemici e riduzione di flusso distale alla stenosi prima che il circolo satellite omo-intercollaterale possa intervenire; solo occlusioni ripetute fanno sparire l’ischemia indicando un tale intervento.

Nella malattia coronarica l’occlusione bilaterale degli ostii coronarici da aterosclerosi è molto rara e mai osservata nel nostro materiale. Tuttavia merita un commento il ruolo delle anastomosi extracardiache specie con le arterie bronchiali (Moberg 1968) dal momento che esse appaiono l’unica fonte di flusso in presenza di occlusione o stenosi severa di tali ostii. Questo lo si può avere in corso di aortite. La revisione di 11 casi della raccolta dell’Armed Forces Institute of Pathology, Washington D:C: (5 uomini e 6 donne di età fra i 10 e i 63 anni, con un peso cardiaco da 200 a 750 gr), ha mostrato che solo uno è morto improvvisamente, due avevano una necrosi microfocale subendocardica e 4 fibrosi microfocale. In nessuno c’era stata una storia di malattia coronarica.

Un ulteriore, ma non inutile, commento riguarda la funzione collaterale nei molti modelli sperimentali di occlusione coronarica. Ad esempio nel cane, sempre con plastici delle arterie coronarie abbiamo visualizzato, al momento dell’iniezione, anastomosi omo-intercoronariche fra rami subepicardici (praticamente inesistenti nell’uomo) mentre un tale reperto non si è osservato nel maiale. Ora, la presenza o meno di anastomosi superficiali non compresse dalla contrazione miocardica può spiegare quadri diversi dell’infarto sperimentale. Così nel cane la possibilità di un immediato intervento ridistribuivo del flusso dopo occlusione coronarica attraverso collaterali superficiali da ragione come dopo un’ora di occlusione permanente (durata necessaria per la morte di tutte le cellule miocardiche) all’origine del del ramo circonflesso sinistro, l’infarto è limitato ad una piccola parte del territorio di vascolarizzazione (muscolo papillare posteriore e subendocardio limitrofo; Jennings 1969); ricordando che nel cane questo ramo fornisce normalmente la branca discendente posteriore costituendo così il vaso predominante per il ventricolo sinistro. Pertanto, nel cane la presenza di anastomosi superficiali sembra in grado di proteggere la più parte del miocardio reso acutamente ischemico.

Un ultimo punto da rivedere è il presunto ruolo della ricanalizzazione di un trombo nel ridare un flusso distale (Snow et al. 1955) e l’ipotesi che l’occlusione di questi neocanali sia causa di morte (Friedman 1967). Se si considera che il trombo si forma a livello di una stenosi già baipassata da collaterali, ricanalizzazione e sua ulteriore chiusura non sembrano avere alcun ruolo riperfusionale/ischemizzante. Con la domanda di quale sia la direzione del flusso nei neocanali; verso il ramo distale o i vasi avventiziali? Inoltre il processo di organizzazione con eventuale ricanalizzazione è processo lungo (Weisse et al. 1969) mentre il potenziamento delle collaterali è molto più breve. Solo quando si hanno nel contesto del trombo organizzato arteriole con una tunica media ben sviluppata espressione di un flusso elevato, è ipotizzabile che una nuova stenosi del ramo principale abbia indotto nuovi gradiente pressori con messa in funzione anche di canali neoformati.

LA PLACCA ATEROSCLEROTICA CORONARICA

La malattia coronarica ben di rado s’instaure in assenza di lesioni della parete o luminali delle arterie coronarie mentre la stragrande maggioranza si associa ad aterosclerosi con differente grado e numero di stenosi, comprese quelle non critiche (<69%) presenti come stenosi massima nel 13% dei casi d’infarto e nel 34% delle morti improvvise e inattese (Tab. 9). Pertanto, nella loro storia naturale le sindromi coronariche acute possono iniziare senza ostruzioni critiche e quando queste sono presenti esse sono da tempo compensate dalle collaterali. Quale, quindi, il significato dell’associazione malattia/aterosclerosi coronarica?

Placca aterosclerotica coronarica attiva

Come ogni altro processo, l’aterosclerosi “iperplastica“ presenta cambiamenti morfopatologici lungo tutto il percorso della sua storia naturale (Tab. 35). Il concetto di una sua “attività clinica” viene riportato a mutamenti nel suo contesto ritenuti causa di eventi clinici. Così da un punto di vista biomolecolare, la distruzione dell capsula fibrosa della placca da parte di certe sostenze (metalloproteinasi) produce la sua rottura/trombosi causa di una sindrome acuta (Libby 1995; Newby et al. 1999; Aikawa et al. 2004). Da un punto di vista cineangiografico la stenosi è il fattore determinante dell’ischemia cronica e nonostante immagini ambigue si descrivono come diagnostiche, specie nei casi di angina instabile, la “presenza di irregolarità del lume, di margini irregolari, di opacificazione disomogenea o aspetti suggerenti ulcerazione o rottura di placca “(Cowley et al. 1989), con evidenza di un trombo coronarico nel 58% dei pazienti con angina instabile in contrasto al 5% con angina stabile. La terapia fibrinolitica migliora l’immagine vascolare con riapertura dei segmenti ostruiti e relativa attenuazione della sintomatologia ischemica; anche se segni e sintomi sono ricomparsi nel 71% di tali pazienti (Gotoh et al. 1988).

Sfortunatamente la cineangiografia non riesce a visualizzare tutte le lesioni severe reperite all’autopsia (Dietz et al. 1992) e i reperti angiografici non possono venire correlati con precisione a quelli istologici come si è tentato di fare in alcuni studi. Così si sono distinte due tipi di stenosi angiografica, una senza e l’altra con bordi irregolari e materiale radiopaco nel lume, in un confronto fra angiografia coronarica eseguita postmortem e istologia in 73 stenosi di grado compreso fra il 50 e 99%, in 39 pazienti deceduti per infarto acuto o dopo l’operazione di bypass. Di 35 placche del primo tipo solo l’11% erano placche complicate (emorragia, rottura, trombosi murale o occlusiva) all’istologia mentre delle 38 placche del secondo tipo 79% erano complicate (Levin et al. 1982). Un lavoro quest’ultimo in appoggio ad uno cineangiografico nel quale si dava al tipo II° di stenosi il significato di “placca coronarica in evoluzione indicatrice di infarto incombente “(Ambrose et al. 1985). Più di recente si è visto che la rottura di placca, alias lesione angiografica irregolare non esita in una stenosi maggiore anche dopo molti anni (Haft et al. 1993) con la difficoltà quindi di credere che tale lesione corrisponda a rottura di placca con trombosi. In realtà si è ben lontani di riconoscere l’attività di una placca in vivo mediante cineangiografia. Nè altri metodi di immagine clinica come l’angioscopia (Mizuno et al. 1992; Feyeter et al. 1995) o gli ultrasuoni intravascolari (Lee et al. 1994) o la risonanza magnetica a contrasto di fase (Shibata et al. 1999) hanno dato quadri convincenti di attività di placca con la conclusione che i maggiori indicatori di rottura di placca (estensione dell’ateroma, spessore del contorno fibroso e infiammazione) mancano di sicura controprova angiografica (Pastercamp et al. 2000) come pure di altre importanti variabili. Tuttavia, una considerazione va fatta ogni volta che si inserisca un catetere in una coronaria stenotica. Su 408 casi di malattia coronarica studiati (Tab. 8) la massima stenosi in ogni singolo caso è stata inferiore al 69% in 68, del 70% in 67, dell’80% in 109, e del 90-99% in 164. Il che indica che la maggior parte delle stenosi avevano un un lume residuo aggirantesi da 900 a 50 mm in diametro (Fig. 7). La domanda è come un catetere di circa 1500 mm possa venire introdotto in tali placche senza romperle e creare così un falso lume, specie con la tecnica dell’ultrasonia intracoronarica creando placche semilunari (Nakamura et al. 2001) e dando cosi supporto alla mai dimostrata modificazione della parete vasale che si “allarga “a compenso della stenosi (Glagov et al. 1987). Su 2,121 sezioni coronariche la placca era concentrica nel 70% mentre nessuna delle semilunari avevano un quadro “da compenso“: In particolare, nell’infarto acuto la placca nell’arteria supplente era concentrica nel 99% dei casi.

Allo stato attuale, solo l’istologia – e talvolta l’ultrastruttura – può offrire un quadro affidabile delle alterazioni di parete e del lume specie se si fanno sezioni seriate della placca. Con questo metodo abbiamo potuto confermare l’esistenza di arteriole con una ben sviluppata tunica media nell’intima aterosclerotica da un lato connesse con capillari giganti avventiziali a loro volta connessi con ramificazioni prossimali e distali alla placca e dall’altro a plessi angiomatosi sempre nell’intima ispessita dall’aterosclerosi sfocianti nel lume residuo (Fig. 20); precisando che prima della sezione seriata la coronaria veniva iniettata con mestruo radiopaco così da distinguere vasi arteriosi dai venosi. Questa rete vasale attorno la placca spiega le immagini angiografiche erroneamente interpretate come segnale di rottura o trombosi, soprattutto quando si instauri, come vedremo, un aumento della resistenza periferica con stasi ingravescente nel ramo principale e nella rete anastomotica connessa creandosi le migliori condizioni per un’emorragia, rottura e trombosi secondarie.

Abbiamo già detto come i fatti neghino l’esistenza di un’ischemia cronica da stenosi coronarica nelle diverse condizioni cliniche (Tab. 36) con la conferma di altri che all’autopsia il grado di severità dell’aterosclerosi coronarica è risultato uguale in anginosi stabili e instabili (Guthrie et al. 1975). La maggiore difficoltà è riconoscere i fattori dinamici presenti nelle sindromi coronariche acute. In assenza di un modello sperimentale veramente in grado di riprodurre la sequenza degli eventi nella placca aterosclerotica coronarica, siamo costretti a speculare tenendo ben presente tutti i fattori morfologici e funzionali che caratterizzano l’attività della placca stessa e che meritano di essere ancora una volta ricordati per coloro che vogliono convalidarne il significato:

· Stenosi del lume di ogni grado

· Collaterali satelliti omo-intercoronariche e attorno alla placca (Baroldi et al. 1967; Zamir et al. 1985) e la ricanalizzazione del trombo organizzato

· Stato dela tunica media e possibile spasmo

· Infiammazione nella placca in rapporto ai nervi mediali (neurite mediale)

· Vascolarizzazione in rapporto all’emorragia

· Il ruolo delle cellule endoteliali, muscolari lisce, macrofagi ed altre nel rilascio di fattori di crescita e sostanze vasoattive e/o trombogeniche

· L’asinergia regionale o locale miocardica con aumento della resistenza periferica intramurale (compressione extravasale) e blocco progressivo ematico nel ramo subepicardico supplente con aumento dei varii stress di parete

Si è data particolare importanza al processo “infiammatorio“ costituito prevalentemente da macrofagi (Entman et al. 1993; Buja et al. 1994) e descritto in materiale ottenuto con aterectomia da pazienti con angina instabile o infarto miocardico non Q (Moreno et al. 1994) e pazienti morti per infarto miocardico con placche erose trombizzate (Wal et al. 1994). Nel definire l’infiammazione linfo-plasmacellulare della placca nei pazienti coronarici abbiamo separato il processo infiammatorio primitivo dal processo riparativo ad opera dei macrofagi in quanto fenomeni che non si possono confondere

OCCLUSIONE CORONARICA

La seconda cariatide in supporto al dogma etiopatogenetico delle sindromi coronariche acute riguarda l’occlusione coronarica. Il presupposto è che l’infarto miocardico, la morte improvvisa e l’angina instabile sono causate dalla trombosi a seguito della rottura della placca. Presupposto che si basa su dati clinici e patologici (Gorlin et al. 1985).

Studi angiografici dell’occlusione coronarica

Un’occlusione totale viene definita angiograficamente come assenza di flusso del mezzo di contrasto nel tratto distale di un ramo e la trombosi come ”persistente materiale radiopaco intraluminale il più delle volte in un ramo con occlusione totale o subtotale (stenosi > 95%; DeWood et al. 1980); o “netta sparizione del ramo con margine convesso, irregolare non ben delineato o presenza di materiale di contrasto in sede di occlusione e risoluzione dell’occlusione o quantomeno mutamenti del suo aspetto dopo streptokinase con difetto di riempimento“ (Cowley et al. 1961). In 322 pazienti con infarto cardiaco transmurale (onda Q) acuto una occlusione angiografica era presente nell’87% di 126 casi esaminati entro le 4 ore dall’insorgenza del primo sintomo mentre nel 10% si aveva una occlusione subtotale con stenosi del 95%. Valori analoghi si sono avuti in 82 pazienti (85% e 11% rispettivamente) esaminati entro 4-6 ore mentre in 57 entro le 6-12 ore e in altri 57 entro le 12-24 ore l’occlusione totale si è avuta nel 17% e quella subtotale nel 16% (De Wood et al. 1980). In un altro studio di 341 pazienti con infarto non Q esaminati angiograficamente a 24 ore (126 casi), a 24-72 ore (94), a 7 ore-7 giorni (55) l’occlusione totale era presente rispettivamente nel 26%, 37%, 42% e quella subtotale nel 34%, 25% e 18% (De Wood et al. 1986).

Qui merita di anticipare che mai nei nostri casi d’infarto acuto iniettati postmortem con sostanze plastiche o mestruo radiopaco si è vista una interruzione netta del ramo supplente in quanto il suo tratto distale era sempre riempito attraverso le collaterali satelliti.

Studi patologici dell’occlusione coronarica

Nella malattia coronarica aterosclerotica l’unica causa di occlusione morfologicamente documentata è la trombosi del lume. Trombosi che, fin dai primi rapporti sull’infarto miocardico, ha attirato l’attenzione dei patologi e clinici con la convinzione attuale che nel 91% dei grandi infarti transmurali si ha un’occlusione trombotica mentre essa è presente solo nel 51% di quelli non transmurali (Chandler et al. 1974; Freifeld et al. 1983). In contrasto nella morte improvvisa la sua frequenza varia da 10% all’82% con una media del 29%.

A questo punto espositivo, un commento particolare meritano i lavori oggi più quotati a sostegno della rottura/trombosi causa d’infarto (Davies et al. 1984, 1986). Su 100 pazienti con angina instabile e morte improvvisa entro 6 ore dall’ultimo episodio sintomatologico, un trombo occlusivo era presente nel 44% e localizzato nel lume residuo di una stenosi severa aterosclerotica. In 103 dei 115 rami con trombosi sia murale che occlusiva era presente una “fissurazione della placca“ definita “una connessione fra un trombo fibrino-piastrinico intraintimale e il lume, connessione dimostrata dalla presenza di mestruo iniettato nell’intima. Primo, questi 100 casi non sono casi di morte improvvisa e inattesa (vedi definizione a suo tempo data) e neppure di morte improvvisa attesa in quanto la maggior parte di essi sono casi d’infarto acuto come istologicamente dimostrato dagli stessi autori. Non di morte improvvisa si deve parlare bensì d’infarto fatale non confrontabili con i nostri casi di morte improvvisa nei quali la frequenza di un trombo occlusivo è stata del 15% mentre la loro frequenza corrisponde a quella riscontrata nei nostri casi d’infarto acuto. Secondo, la dimostrazione di una fissurazione per la presenza di mestruo nell’intima ignora che tale mestruo può arrivare all’intima attraverso i vasi che la irrorano connessi come sono dal sistema collaterale satellite di placca; e pertanto l’iniezione del mestruo non è in in grado di dimostrare l’avvenuta fissurazione. Terzo, gli autori incomprensibilmente affermano che l’emorragia intimale per se non esiste in quanto in realtà si tratta di trombo fibrino-piastrinico; affermazione che non possiamo confermare.

Due altri reperti vanno inseriti nella presente revisione: a) un “trombo” acuto, di grandi dimensioni (> 3000 mm) caratterizzato da strati di piastrine aggregate, fibrina ed eritrociti, documentato istologicamente in placche rimosse mediante aterectomia direzionale nel 44% dei pazienti con angina instabile o infarto recente (entro due settimane) rispetto al 17% in quelli con angina stabile (Rosenschein et al. 1994); e b) l’asportazione mediante catetere di Fogarty di un “trombo” nell’ 88% dei pazienti con infarto miocardico sottoposti a bypass chirurgico d’emergenza. I trombi erano “localizzati prossimalmente alla stenosi“ e con una disposizione “chiaramente a strati“ (DeWood et al 1980) formati prevalentemente da piastrine/fibrina o da globuli rossi.

È a questo punto necessaria una definizione di cosa si debba intendere per trombo. Nel Dorland’s Medical Dictionary (25th edizione, 1974, WB Saunders, Philadelphia) lo si definisce “un’aggregazione ematica costituita prevalentemente di piastrine e fibrina con inclusione di altri elementi cellulari, causa di ostruzione nel punto nel quale si forma “mentre un coagulo è “un agglomerato di sangue in toto che avviene sia nel corpo che fuori da esso“. Merita citare quanto Boyd nel suo trattato del 1965 dice testualmente: “Coagulazione e trombosi vanno tenute separate anche se spesso inestricabilmente associate. Coagulazione (o clotting) avviene in tubo di vetro o in vasi dopo cessazione del flusso ematico o quando esso ancora persiste. È formato da un reticolo di fibrina che contiene gli elementi ematici come si hanno normalmente nel sangue con prevalenza assoluta dei globuli rossi che danno il colore al coagulo stesso che ha una consistenza elastica. Si parla così di coagulo rosso sfortunatamente da taluno definito come trombo rosso. Il vero trombo presenta invece piastrine e fibrina, è bianco e anelastico e da tenere ben distinto dal coagulo“. Più precisamente il trombo inizia per adesione delle piastrine in sede di danno endoteliale e fattori rilasciati da questi elementi stimolano una ricorrente deposizione di piastrine/fibrina a strati, ”linee di Zahn”, senza o con occasionale inglobazione di pochi globuli rossi o leucociti. Macroscopicamente un trombo si presenta come un materiale grigiastro – e non rosso – adeso fermamente alla parete vasale (o all’endocardio) e difficile da asportare senza strapparlo. Al contrario il coagulo è lucente, uniformemente rosso e può essere asportato con estrema facilità spremendolo dal vaso in tutta la sua interezza.

Data la loro struttura completamente diversa i due processi hanno un altrettanto diverso iter riparativo: organizzazione del trombo che inizia con la formazione di capillari seguita da macrofagi e fibroblasti e finale trasformazione fibrosa con eventuale persistenza di vasi; in sostanza una usuale riparazione mediante tessuto di granulazione. Il destino riparativo del coagulo non è invece, ben conosciuto. In cuori escissi al trapianto cardiaco da pazienti con malattia coronarica baipassati molto tempo prima dell’insorgere di una insufficienza irreversibile, abbiamo osservato la presenza di un materiale tipo pasta-dentrificio giallastra, facilmente spremibile dai graft venosi a suo tempo impiantati e privi di alterazioni aterosclerotiche. Istologicamente i graft si presentavano come tubi totalmente riempiti da un materiale ateromasico. Il che ci ha indotto a prospettare che un coagulo col tempo si trasformi in questo materiale simile all’ateroma e che proprio per mancanza di fibrina non si ripari come il trombo. Questa “occlusione poltacea” può dare la falsa impressione di rottura di un’enorme, ma inesistente, placca ateromasica ed è in linea con quanto a suo tempo prospettato che l’ateroma visibile nella placca aterosclerotica sia dovuto a ripetute emorragie intimali che col tempo si dissolvono in una raccolta lipoproteica-colesterolica (Morgan 1956).

La prima critica al dogma corrente è che un trombo occlusivo coronarico, reperto che solo un patologo può confermare, è presente solo in circa la metà degli infarti miocardici acuti ed in una minoranza nei casi di morte improvvisa/inattesa. La sua assenza è stata attribuite ad una sua lisi; assunto contraddetto dall’esperimento che ha mostrato come l’occlusione trombotica indotta e causa d’infarto non lisa e che nel 67% degli animali il vaso rimaneva totalmente occluso con riapertura (stenosi del 75-25%) nel restante 33% a 17 giorni (Weisse et al. 1969). Da notare che in questo esperimento il trombo veniva prodotto in un ramo normale del cane mentre nell’uomo o donna il trombo si correla con una placca aterosclerotica avanzata nella quale si è documentata una ridotta capacità fibrinolitica (Myasnikov et al. 1961). D’altra parte la spontanea sparizione di un’”occlusione coronarica“ in vivo è osservazione comune in corso di cineangiografia (spasmo?).

La seconda critica riguarda il significato funzionale del trombo occlusivo coronarico quando è presente. La sua frequenza si correla con l’estensione dell’infarto e nei nostri casi è risultata minima (20%) con infarti minori del 10% e massima (86%) in quelli superiori al 50% della massa ventricolare sinistra. Questa divergenza può spiegare i discordanti risultati riferiti in letteratura in quanto è mancata una corretta valutazione della estensione dell’infarto. Inoltre, sempre nel nostro studio, altre correlazioni sono state con la severa stenosi (>70%), il suo tipo concentrico, la sua lunghezza, il prevalere dell’ateromasia e l’infiammazione linfo-plasmacellulare paramediale. In altre parole il “trombo“ è fenomeno multivariabile (Fig. 21). Se uno seleziona solo infarti di grande estensione con stenosi superiore al 90%, lunga, ateromasica, e sede di reazione infiammatoria, la probabilità di reperire un trombo occlusivo sarà del 100%. Il che non prova che un tale trombo sia la causa dell’infarto. Al contrario, se si considerano i vari aspetti dinamici della placca aterosclerotica coronarica, l’ipotesi di una sua formazione secondaria è più che giustificata. Una stenosi critica significa che da tempo si è potenziato il sistema collaterale in tutte le sue componenti e che essa è quindi baipassata da un flusso di compenso che ne annulla il suo effetto ischemico creandosi una condizione emodinamica che comporta un bilanciamento del ridotto flusso anterogrado da parte di quello retrogrado collaterale distale alla stenosi con un ristagno ematico nel tortuoso lume residuo. Angiograficamente è possibile osservare un flusso anterogrado in sistole ed uno retrogrado in diastole. Una condizione emodinamica che induce una stasi nella ricca vascolarizzazione della placca; stasi che può venire aggravata dall’azione meccanica del miocardio che si contrae in eccesso (Black et al. 1965) o da uno spasmo e/o da un aumento della resistenza periferica per compressione extravasale dei vasi intramurali da parte del miocardio asinergico con una ripercussione sul ristagno nei vasi della placca e nel lume residuo. Tutti fatti che possono spiegare la sequenza degli eventi in una placca “attiva“ con fissurazione o rottura, emorragia (reperibile dopo iperattività contrattile del cuore; Burke et al. 1997, 1999) o trombosi (Fig. 21). Tenendo presente che l’emorragia intimale si ha prevalentemente in arterie supplenti la zona infartuata in sede di placca con ridotta capacità fibrinolitica per ateromasia; come va tenuto presente che ogni volta si ha una necrosi tissutale come nell’infarto cardiaco, s’instaura un aumento della coagulabilità.

In un paziente morto dopo 5 ore dalla documentazione di un’occlusione angiografica interpretata come dovuta a spasmo e con quadro clinico tipico d’infarto, mediante sezione seriata della placca si è evidenziato un trombo murale in sede di stenosi critica senza tuttavia poter confermare istologicamente l’infarto, forse per la sopravvivenza troppo breve (Maseri et al. 1978). Da ricordare anche che pazienti con infarto acuto presentano a 90 minuti una riduzione globale del flusso ematico sia nell’arteria supplente che nelle altre non supplenti la zona infartuata (Gibson et al. 1999).

L’ipotesi della formazione secondaria del trombo è ulteriormente confermata dalla frequente occlusione di una stenosi baipassata (Aldridge et al. 1971: Giffith et al. 1973). Da un punto di vista funzionale il flusso postbypass è l’equivalente del flusso collaterale satellite. D’altra parte, se si accetta il concetto della formazione secondaria del trombo da ristagno ematico e/o sostanze trombogeniche e/o vasoattive, l’occlusione di una stenosi per il susseguirsi di trombi murali non ha alcun significato ischemizzante. Anche l’esperimento conferma quanto detto in quanto la occlusione di una stenosi non determina danno alcuno (Khouri et al. 1968) e così la dimostrazione angiografica dell’aggravarsi di una stenosi non ha alcun significato prognostico.

In argomento, è da segnalare come un crescente numero di lavori angiografici (vedi prima) teorizzi l’eventualità di una trombosi occlusiva postrottura di una placca con stenosi lieve causa d’infarto. Dalla comparazione di cineangiografie prima e dopo un mese dall’infarto acuto si è visto che “nella maggioranza (66%) dei pazienti l’infarto è avvenuto per l’occlusione di un’arteria coronaria che in precedente angiogramma era risultata solo lievemente ostruttiva (<50 %) “(Little et al. 1988; Hackett et al. 1989). Premesso che in questi casi un’angiografia era stata fatta molto temp